了解抗生素

了解抗菌药物用好抗菌药物武汉市儿童医院董宗祈一、对药代动力学的理解与应用二、按“应用类别”选用抗生素三、药物透膜转运机制的重要性四、对耐药菌株的基本攻防策略卫生部关于药品管理的文件医疗机构药事管理暂行规定，共10章40条医疗机构药事管理办法，共11章45条医疗机构药事管理暂行规定，共10章43条卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知抗菌药物临床应用指导原则卫生部启动基层医疗机构抗菌药物合理应用培训选用抗生素四原则和合理使用四原则要有最大的疗效最小的毒副作用最小的诱导耐药最小的耐药转移合理用药4原则安全、有效、适当、经济一、对药代动力学参数的理解与应用药动学/药效学=PK/PD=Pharmacokinetic/PharmacodynamicsT1/2:吸收半衰期Tmax：达峰时间Cmax：血药峰浓度AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积）MIC＝最小抑菌浓度MBC＝最小杀菌浓度AUC24/MIC≥75（表观面积有效指数75-125）Cmax/MIC≥8（峰浓度有效指数8-10）浓度依赖型抗生素(8×MIC=饱和）时间依赖型抗生素(4×MIC=饱和）抗生素后效应（PostAntibioticEffect）抗生素持效时间交叉过敏反应给药安全性药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)药品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)不良反应的预防抗菌药物抗菌作用靶位与机制PBPs青霉素结合蛋白DNA旋转酶拓扑异构酶IV核糖体亚单位30s50s60s70s起始复合物肽聚糖层细菌细胞壁细菌细胞膜DNA延长因子G延伸循环四氢叶酸二氢叶酸对氨基苯甲酸青霉素类头孢菌素类单环β内酰胺类碳青霉烯类红霉素阿奇霉素酮内酯克林霉素晚霉素氨基糖苷类甲氧苄定磺胺类氟喹诺酮类吡啶酮类糖肽类telavacin万古霉素、替考拉宁磷霉素恶唑烷酮linezolid利奈唑胺-斯沃酯肽datomycin链阳synercid夫西地酸(立思丁)合成酶还原酶叶酸代谢耐药酶克纳维酸舒巴坦他唑巴坦四环素多西环素强力霉素mRNAfMet-tRNA缺1个作用于60s的抗生素？噁唑烷酮类抗菌药物作用靶位与机制1.StevensDL,etal.ExpertRevAntiInfectTher.2004;2:51-9.2.NorrbyR.ExpertOpinPharmacother.2001;2:293-302.肽类产物起始因子mRNA30S&mRNAfMet-tRNA70S起始复合物延长因子嘌呤霉素50S30S夫西地酸林可酰胺类大环内酯类多希环素氯霉素氨基糖苷类普那霉素泰利霉素噁唑烷酮类终止延伸循环OC3HHCNOONFONLinezolid微生物核糖体代谢循环图利奈唑胺斯沃根据药动学/药效学的抗菌药物分类PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMIC%＞TimeaboveMICCmax/MICAUC/MIC峰浓度有效指数≥8时间依赖型β-内酰胺类大环内酯类克林霉素糖肽类恶唑烷酮氟胞嘧啶%T＞MIC浓度依赖型氨基糖苷类氟奎诺酮类酮内酯类两性霉素B甲硝唑PKPDClinInfectDis2001Sep15;33Suppl3:S233-7表观面积有效指数≥75AUCBC血中浓度T1/2PAESub-MIC时间依赖又有浓度依赖性特性万古霉素阿奇霉素四环素链阳霉素唑类抗真菌药时间依赖性抗生素的血药浓度必须高于MIC，并维持40～50％的与细菌的接触时间，这是杀菌活性的主要药效动力学参数，是最好的疗效预测参数，也叫持效时间浓度依赖型抗生素的血药浓度必须更高于MIC，抗菌活性取决于血药浓度123456789101112hMICmg/L876543210第一次注射第二次注射MICMPC％TMIC值＝40％～50％时还剩下50％时间为什么可以不给抗生素？浓度依赖型抗生素为什么一日只给一次？时间（h）MIC0.3MIC0.1MIC246浓度（ug/ml）“抗生素后效应”（PostAntibioticEffect,PAE）：细菌＋抗生素MIC（接触）＝细菌被抑制细菌＋撤出抗生素（脱离接触）＝细菌仍然被抑制一段时间它是评价新抗生素的重要参数和设计给药方案的参考依据，MIC值的时间＋PAE的持续时间＝延长的给药间隔时间为什么还会被抑制一段时间？青霉素类的PAE为1.4h头孢唑林的PAE为1h～4h头孢哌酮的PAE为4.6h头孢曲松的PAE为5h头孢孟多的PAE为3.9h卡那霉素的PAE为2.7h庆大霉素的PAE为3～4h妥布霉素的PAE为2～6h氟喹酮类的PAE为1～2h如果血药浓度为6mg／ml时各药的PAE可持续2～5h各种药物对“大肠杆菌”的PAE比对“金葡菌”长①多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE②同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAE③PAE的长短与药物浓度呈依赖关系抗菌药物的治疗浓度范围和中毒浓度(µg/ml)药物治疗浓度范围可能中毒浓度峰浓度谷浓度峰浓度谷浓度庆大、妥布、奈替米星5-80.5-1.5102阿米卡星、卡那、异帕米星15-251-4305链霉素20540两性霉素B2氯霉素*20525SMZ115万古霉素(测值19)30-401050氟胞嘧啶80*不能测定血药浓度时早产儿、新生儿避免使用药动学/药效学的关系浓度时间疗效浓度log疗效时间浓度越高维持时间越长要求疗效好就要浓度log高浓度高方能时间长疗效才能好按PK/PD要求应用抗生素药物剂量：足量体外浓度：≥5mg/ml滴注时间：＜2h间隔时间：4～6h血液稀释：降至0.55mg/ml～0.5mg/ml组织液稀释：降至0.01mg/ml（T1/2，肝代谢）细胞内液稀释：阿奇霉素79:1临床修正给药时：按抗菌谱、按作用靶位、按耐药情况、按胞外菌或胞内菌、按转运机制（CSF）急性感染通常宜用至体温正常、症状消退后3-4天感染性心内膜炎的疗程需4-6周或更长，宜用杀菌剂伤寒在热退后至少继续用药7-10天布鲁菌病的疗程需6周以上，有的患者需用多个疗程溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天，以防止或减少风湿热发生流脑、流感杆菌脑膜炎疗程1周，李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎2-3周肺炎链球菌肺炎热退后3-5天；革兰阴性杆菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。军团菌、支原体、衣原体肺炎2-3周单纯膀胱炎3-5日，急性肾盂肾炎2周，反复发作上尿路感染可延长至6周抗菌药物的疗程二、按“应用类别”选用抗生素青霉素类：青霉素G广谱青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林抗葡萄球菌青霉素：苯、氯唑西林，新青霉素II，甲氧西林抗假单胞菌青霉素：哌拉西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林抗G-菌青霉素：美西林、匹美西林、替莫西林头孢菌素及其它第一代：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢硫脒第二代：头孢呋新、头孢克罗第三代：头孢噻肟、头孢曲松抗假单胞菌三代：头孢他定、头孢他美酯、头孢克肟、头孢哌酮第四代：头孢吡肟（抗AmpC型酶）单环类：氨曲南、卡芦莫南头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢碳青霉烯类：美罗培南、亚胺倍南/西司他定酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦抗生素阳性菌阴性菌一代头孢＋＋＋＋二代头孢＋＋＋＋三代头孢＋＋＋＋四代头孢＋＋＋＋＋＋目前上市的口服抗生素：头孢羟氨苄（力欣奇）青霉素V氨苄青霉素羟氨苄头孢克罗（希刻劳）阿莫/棒酸头孢氨苄头孢拉定头孢呋新酯（西力欣）氯碳头孢头孢地尼头孢博肟头孢他美酯（力欣美）头孢妥仑酯磷霉素钙地红霉素头孢克肟（四福素）红霉素克拉霉素罗红霉素阿奇霉素（希舒美）等21种静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择口服抗生素是门诊首选药，也可用于门诊或病房的序贯治疗酶抑制剂复合抗生素尽可能不在门诊首选使用，因为棒酸太容易诱导产生IRT酶关注新抗生素的开发利用大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素。酮内酯类：泰利霉素50s恶唑烷酮类：利奈唑胺70s喹诺酮类：莫西沙星、安妥沙星，16岁以上可用吡啶酮类：四环素类：多希环素、米诺环素、甘氨酰环素30s，8岁以上可用氨基糖苷类：丁胺卡那，6岁以上可用利福霉素：利福平、利福霉素糖肽类：万古霉素、替可拉宁脂肽类：达托霉素新寡糖类：晚霉素50s链阳菌素类：普那霉素及其衍生物奎奴普丁、达福普丁克林霉素：林可霉素对耐药革兰阳性菌具抗菌活性的新抗菌药物抗菌药上市国家抗菌活性适应证利奈唑胺Linezolid2000美国MRSA,VRE,PRSPCAP、HAP、SSTIVRE感染达托霉素Daptomycin2003美国MRSA,万古敏感肠球菌复杂性皮肤软组织感染血流感染、心内膜炎替加环素Tigecycline2005美国GPC:MRSA,VREGNB:不动有效，铜绿耐药，厌氧菌：有效复杂性皮肤软组织感染复杂性腹腔感染替利霉素Telithromycin20012004德国美国对红霉素、青霉素耐药肺链有效AECB、急性细菌性窦炎CAP新糖肽类：dalbavancin完成III期，telavancin进行III期oritavancin完成II期禁用于重症肌无力患者注意肝毒性、意识丧失、视力障碍其他近年上市的广谱新抗菌药物抗菌药上市国家抗菌活性适应证厄他培南Ertapenem2001美国与亚胺培南相仿铜绿、不动、肠球耐药腹腔感染、盆腔感染CSSTI、CAP、CUTI比阿培南Biapenem2002日本与亚胺培南相仿腹腔感染、LRTICUTI多立培南Doripenem20052007日本美国与亚胺培南相仿对铜绿假单胞菌作用略增强复杂性尿路感染复杂性腹腔感染吉米沙星Gemifloxacin2003美国对多重耐药肺炎链球菌有活性AECB、CAP(包括多重耐药肺炎链球菌所致)巴洛沙星Balofoxacin2002韩国抗菌活性及适应证与环丙沙星基本相仿帕珠沙星Pazufloxacin2002日本半衰期1.7-2.1h鲁利沙星Prulifloxacin2002日本头孢托仑酯Cefditonrenpivoxil:第三代口服头孢菌素，2001美国上市，1991日本上市三、药物透膜转运机制的重要性⑴被动弥散：沿浓度梯度的被动弥散是小分子药物从血管内进入组织液的最重要方式，弥散速度取决于膜面积⑵大容积流动：沿压力梯度经过滤过作用通过毛细血管孔（多大？），是脂溶性大分子药物的转运方式⑶主动运转：血脑屏障是靠消耗能量主动运转！⑷通透作用：是药物通过毛细血管膜细胞的被动转运，也是药物通过无孔膜转运的一种重要方式?（病毒唑、亚安培南、一、二代头孢、头孢美唑、酶抑制剂等都不能通过耗能转运进入脑膜，脑膜病变能否让其通过？仅有推测没有实验数据）什么组织是有孔膜？什么组织是无孔膜？药物细胞内外浓度差带来的疗效差异如：阿奇霉素在人体细胞内的浓度是红霉素的50～100倍，而在细胞外的浓度只有红霉素的1／10倍其特点是，用于治疗细胞内菌，有较好的疗效的，而用于治疗细胞外菌，就会达不到疗效细胞内外浓度之比，红为6.6：1；罗为16.2：1；克为26：1；阿是79：1附：细胞内菌:分支杆菌(结核、麻風、真菌!!!、病毒）、伤寒沙门氏菌、衣原体细胞外菌:其他细菌、支原体（胞内菌与胞外菌感染器官组织各有不同的病理特点，假如胞内菌“真菌”感染脑组织会出现什么病变？为什么？）不可忽视的CSF和组织药物浓度①头孢菌素在CSF中占同期血浓度的％率一、二代头孢菌素除头孢呋辛外，都不能透过脑膜头孢呋辛17％～88％头孢他啶20％～40％头孢曲松1.5％～9％（与张永信书中所写不同）②美罗培南可透过脑膜，亚安培南不能透过脑膜③克林霉素骨髓浓度高，且有抑制“超抗原”的作用④关于药物鞘内注射问题（多数说明书会有标注）①②汪复，张婴元.评《抗菌药新品种及合理应用的原则》，中国抗感染化疗杂志2