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食品毒理学主讲：高斌尹丰2013年12月第一章绪论1.1食品毒理学概述1.2食品毒理学研究任务、内容和方法1.3食品毒理学和食品安全性——对食品的新认识1.4食品毒理学发展及展望民以食为天，食以安为先。食品应具备的条件：卫生安全、无毒无害；含有人体所需要的营养素和有益成分；感官性状良好、可被人体接受。外源化学物：在人类生活的外界环境中在在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。1.1食品毒理学概述毒理学：是研究各种化学性、物理性和生物性有害因素对生物体特别是对人体产生的危害作用及机制的科学。通过对危害的研究评价提出对各种危害因素的管理措施，保障人民健康。食品毒理学：是毒理学的基础知识和研究方法在食品科学中的应用，是现代食品卫生学的一个重要组成部分。研究对象：食品中的有毒有害物质，包括化学性污染物、生物性污染物、食品包装材料、食品添加剂、食品中天然存在的有毒有害物质等。还包括研究新资源食品、保健食品、转基因食品和食品中天然成分等毒理学安全性；研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评价食品的安全性。1.2食品毒理学研究任务、内容和方法一、研究任务研究食品中外源性化学物质的分布、形态及其进入人体的途径与代谢规律，阐明影响毒性发生和发展的各种条件；研究化学物在食物中的安全限量，评定食品的安全性，制定相关卫生标准；研究食品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出安全管理措施。食品毒理学研究的最终目标就是通过研究确定其毒理学安全性，制定安全限量，提出食品及食品中有毒有害物质的预防及管理措施，保障食品安全。二、研究内容1、有害物的来源、理化性质和结构①外来化学物质；②生物性污染物；③天然有毒有害物质；④食品包装材料和食品添加剂；⑤食品生产加工过程中形成的有害物质2、毒性作用及机制3、开展毒理学安全性评价4、开展食品中外来化学物质、生物性污染物、食品包装材料和食品添加剂、食品及加工过程中形成的有害物对人体健康的危险性评估三、研究方法1、动物体内试验：动物研究结果→人2、体外试验：游离器官：脏器毒性作用；细胞：染色体畸变；微生物：致突变作用3、人体试验：偶然人体中毒事件4、流行病学研究5、化学分析6、风险评估和安全限量制定——食品中外源物质及相关食品：动物试验、体外试验等结果→人+人体观察、流行病学研究等结果→风险评估→制定人体安全摄入限量和食品中安全限量标准1.3食品毒理学和食品安全性——对食品的新认识食品中除了营养素外，还有其他的对人体健康有益的外源化学物，如姜黄素、大蒜素；食物中有害物质在体内的损害作用还受食物中其他成分影响，最终结果可以是对其损害作用的消除、减弱或加强；食品在加工烹调过程中可能产生有害外源物，有的毒作用剂量很小，如杂环胺类，亚硝胺。食品安全问题：主要包括化学性污染、生物性污染以及新技术、新工艺生产的食品安全性问题。1.3.1化学性污染主要是工业和环境污染带来的食品污染问题、农药残留和兽药残留问题、食品包装材料污染问题；此外在食品生产加工过程中，滥用食品添加剂或不按规定使用食品添加剂带来的问题也很突出。1.3.2生物性污染指由微生物、寄生虫、媒介昆虫等引起的食品污染。以微生物的污染最为常见，是危害我国食品安全的首要因素。1.3.3新资源食品和保健食品的安全性问题新资源食品是指在我国无食用习惯的食品。新资源食品作为无安全食用历史或仅在局部地区有安全食用历史的非传统食品，对其安全性认识不足。保健食品是指声称具有特定保健功能或者以补充维生素、矿物质为目的的食品。1.4食品毒理学发展及展望1.4.1食品毒理学研究是食品风险评估基础风险评估是对人体接触食源性危害（化学的、生物的和物理的）而对健康产生的已知或潜在的不良作用的可能性、严重性和不确定性进行科学评价。包括危害识别；危害特征的描述；暴露量评估，特别是摄入量评估和危险性特征的描述。1.4.2新技术和新方法在食品毒理学的应用传统：整体动物试验和体外试验研究为主。分子研究技术的发展：毒性观察指标采用组织水平、细胞水平和分子水平相结合手段。如利用基因组学、蛋白组学和代谢组学技术来检测和评估食品中有害物质对健康的影响，来检测毒物毒作用、致突变、致癌等作用机制。转基因动物模型应用于毒理学研究。1.4.3生物标志物在食品毒理学的应用包括反映机体暴露水平的接触标志物、反映毒性作用的效应标志物和反映个体遗传敏感性的易感标志物。利用早期灵敏的生物标志物作为评价终点大大减少不确定性已成为研究的重点。1.4.4体外替代方法在毒理学中的发展传统的毒理学试验主要是动物试验。整体动物替代法：3R（减少/Reduction、替代/Replacement和优化/Refinement）趋势、固定剂量试验法、急性毒性分级试验法等。第一章小结概念：毒理学、外源化学物、新资源食品掌握：食品应具备条件；食品毒理学研究方法理解：食品毒理学研究任务、内容；食品安全问题包括的内容了解：食品毒理学研究对象；对食品中各类成分的新认识；整体动物替代法含义第二章食品毒理学基础2.1毒性和毒作用2.2剂量与剂量-反应关系2.3化学结构与毒性效应2.4联合作用2.5毒性参数和安全限值2.1毒性和毒作用一、毒物有毒（toxic）：某种有害成分会通过物理损伤以外的机制引起细胞或组织损伤。毒物（toxicants）：在一定条件下，当有害物质进入机体后，积累达一定的量，能与身体内体液和组织发生生物化学作用或生物物理变化，扰乱或破坏机体的正常生理功能，引起暂时性或持久性的病理状态，甚至危及生命。毒物的分类（来源）1、人为添加的：防腐剂、掺伪2、食品生产原料自带或有害微生物产生的：花生中的黄曲霉毒素3、无意加入到食物中的：农残、兽残4、食品加工过程中产生的：酱油中的氯丙醇——外源性化学物5、食品在人体内消化、吸收以及代谢过程中可能产生的有害中间产物或终产物，如酮体——内源性化学物毒物与非毒物质无明显的分界线，毒物是相对的。Paracelsus/帕拉塞尔苏斯,瑞士医生：Thedosemakesthepoison。毒性的确定：接触剂量、途径、时间及可能的影响因素。如食盐、亚硝酸盐毒物的基本特征：1、对机体不同水平的有害性，但具备有害特征的物质并不一定是毒物；2、经过毒理学研究之后确定的；3、必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用。二、毒性毒性（toxicity）：指外源性化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，也可简化为外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。毒物的毒性大小也是相对的。在评价外源化学物的毒性时，要根据不同毒物的理化性质以及受试动物种类等选择合适的毒理学试验及评价体系。如亚硝酸钠、苯中毒外源化学物急性毒性分级(WHO)毒性分级毒性作用：毒性反应，指外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。毒性作用的分类1、变态反应：过敏反应/超敏反应。化学物（半抗原）+内源性蛋白→抗原→抗体（致敏）+前化学物/类似结构→过敏反应2、特异体质反应：由于遗传因素所致的对于某些化学物质的反应异常。“血清胆碱酯酶”分解→琥珀酰胆碱（肌肉松弛剂）3、速发与迟发作用速发作用：氰化钾、有机磷迟发作用：致癌物4、局部与全身作用局部作用：强酸、强碱、四乙基铅全身作用：一氧化碳、四乙基铅5、可逆与不可逆作用可逆作用：炎性增生、肥大不可逆作用：“三致”＊但还取决于被损组织的再生能力6、功能、形态损伤作用三、损害作用与非损害作用损害作用（特点）：1、机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短；2、机体功能容量降低；3、机体维持稳态的能力下降和机体对外界的应激的代偿能力降低；4、机体对其他某些环境因素不利影响的易感性提高。非损害作用：暂时的、可逆的随着生命科学的发展，对损害作用的认识逐渐深入：由炎症、增生、坏死等病理学变化→代谢过程、酶学及生化反应等更为细微的变化。四、毒作用生物学标志生物学标志：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。1.接触生物学标志：是机体内某个组织及体液中测到外源性物质及其代谢产物（内剂量）、或外来因子与某些靶分子或细胞相互作用的产物。★体内剂量标志：可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量。如血铅、发铅等★生物效应剂量标志：可以反映化学物及其代谢产物与某些组织细胞/靶分子相互作用所形成的反应产物含量。如苯丙(α)芘+DNA→加合物。2.效应生物学标志：机体中可测出的生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物质或其代谢产物有关的对健康有害效应的信息。★早期效应生物学标志：如DNA损伤、癌基因活化反映化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。★结构和功能改变效应生物学标志：如谷丙转氨酶反映化学物质造成的组织器官功能失调或形态学改变。★疾病效应生物学标志：如成人血清甲胎蛋白与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关。3.易感性生物学标志关于机体对外源化学物生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。因易感性不同，性质与剂量相同的化学物质在不同个体引起的毒性效应常有很大差异。如具有谷胱甘肽硫转移酶M10/0基因型的个体(不能产生活性酶蛋白的基因型)∝肺癌2.2剂量与剂量-反应关系剂量与剂量-反应关系图一、剂量剂量：是决定外来化合物对机体损害作用的重要因素。剂量的概念较为广泛，不但可指与机体接触的外来化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量），又可指化学物质被吸收入血的量（内剂量）或达到靶器官并与其相互作用的量（靶剂量、生物有效剂量）。由于内剂量不易测定，所以一般剂量的概念，系指给予机体的外来化合物量或机体接触的量。剂量的单位可表示为，例如：mg/kg体重，mg/cm2皮肤等，并要说明接触途径。二、效应、反应和剂量-反应关系（一）效应（effect）/量反应指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变。一般有强度性质，为量化效应，产生计量资料。如胆碱酯酶活性。主要用于表示化学物质在个体中引起的毒性效应强度的变化。（二）反应（response）/质反应接触一定剂量的化学物后，表现出某种生物学效应并达到一定强度的个体在群体中所占比例。常以“阴性或阳性”、“有或无”表示。为质化效应，产生计数资料。如死亡或存活、患病或未患病。主要用于表示化学物质在群体中引起的某种毒性效应的发生比例。（三）剂量-效应/反应关系剂量-效应关系：指不同剂量的毒物与其引起的量化效应强度之间的关系。如[CO]与碳氧血红蛋白含量、[铅]与ALAD（δ-氨基-γ-酮戊酸脱水酶）。剂量-反应关系：指不同剂量的毒物与其引起的质化效应发生率之间的关系。如[苯]与小鼠死亡率。剂量-反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。剂量-反应曲线类型1、直线型：体外试验可见2、S型曲线型：最为较为常见。可分为对称和非对称两种3、抛物线型：将此剂量换算成对数值则成一直线4、指数曲线型：将此剂量或反应率两者之一换算成对数，则曲线直线化5、双曲线型：将剂量和反应率均变换为对数，则曲线直线化6、受干扰的曲线型。“全”或“无”的现象三、时间因素毒物对机体的毒性作用不仅仅是剂量反应关系，还与毒物引起机体出现的某种反应的时间有关，即时间-反应关系。一般情况下，机体接触毒物后迅速产生毒性作用，表明其吸收或分布快，作用直接；反之，说明吸收或分布缓慢，或在产生毒作用前需经代谢活化。中毒后的恢复快慢亦然。剂量-反应关系是从量的角度阐明毒物作用的规律性，而时间-剂量-反应关系是用时间生物学或时间毒理学的方法阐明毒物对机体的影响。在进行毒物安全性或危险性评价时，时间-剂量-反应关系是应当考虑的一个重要因素：持续暴露时引起某种损害所需要的剂量远远小于间断暴露的剂量，而剂量相同的条件下，持续暴露