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他汀类药物对慢性心力衰竭预后的影响：一项回顾性研究王莉，中铁十二局中心医院内科，邮箱wntxd1@126.com，电话13623609584【摘要】目的：探讨他汀类药物对慢性心力衰竭预后的影响；方法：回顾性分析本院2002年1月-2009年1月间慢性心力衰竭门诊及住院患者300例的随访报告，慢性心力衰竭诊断标准以Framingham为依据，按时间段给予划分为无他汀类药物治疗组、＞0而≤25%时间段他汀药物治疗组、＞25%而＜75%时间段他汀药物治疗组，≥75%时间段他汀药物治疗组，对其死亡率进行分析；结果：当患者入院后至随访平均为783.6±472.3天期间，坚持服用他汀类药物达到或超过此时间段的25%时，从统计分析看出，能够显著低降低患者的死亡率，与未接受他汀类药物治疗患者想比较，其死亡率下降14.2%-21.9%，延长患者的生存时间；结论：本研究向我们展示了使用他汀类药物对慢性心力衰竭患者进行辅助性治疗，能够显著地降低患者的死亡率。关键词：他汀类药物慢性心力衰竭预后死亡率ABSTRACTObjective:Theobjiectiveofourstudyweretodeterminwhetherstatintherapyisassociatedwithdecreasedmortalityandtoassesstheeffectofincrementaldurationoftherapy.Methods:Westudied300patientsfromJanuary2002toJanuary2009.ChronicheartfailurediagnosticcriteriabasedontheFramingham，andweredividedinto4groups(None,0＜Statin≤25%,25%＜Statin＜75%,Statin≥75%)accordingtotheirtreatmenttime.Results:StatinusewassignificantlyassociatedwithdecreasedmortalityfollowingadiagnosisofCHF.Anddidnotreceivestatintherapyinpatientswanttocomparethemortalityratedecreasedby14.2%-21.9%.Conclusion:Ourstudyshowedstatinusewassignificantlyassociatedwithdecreaseinmortalityfollowingthediagnosisofheartfailure.KEYWORDS:Statin;Chronicheartfailure;Prognosis;Mortality他汀类药物在众多的临床研究中多仅关注其降低低密度脂蛋白水平的作用，然而在对于慢性心力衰竭预后的影响报道在国内报道较少。研究证实在慢性心力衰竭发生过程中，一系列促炎因子（如IL-6、TNF-α、CRP等）激活并释放入血，他汀类药能降低自由基生成及促炎因子血清水平【1】，并能刺激内皮细胞一氧化氮合酶产生一氧化氮【2】。一氧化氮被证实与心肌灌注、血管舒张及左心室重构有密切关系【3】。因而，他汀类药物能够遏制心肌肥大、减轻左心室重构及心肌纤维化的程度【4】。近年来，他汀类药物的多效性即“降脂以外的获益”一直是国内外学者所关注的热点。本研究探讨他汀类药物对慢性心力衰竭预后及生存率的影响。1资料与方法1.1研究对象回顾性统计了本院2002年1月-2009年1月间慢性心力衰竭门诊及住院患者300例，慢性心力衰竭诊断标准以Framingham【5】为依据：阵发性夜间呼吸困难；颈静脉怒张；肺哕音；心脏扩大；急性肺水肿；第三心音奔马律；静脉压增高（16cmH20），有上诉中两项即可确立诊断。心功能分级以NYHA心功能分级标准为依据。1.2入选标准年龄＞20岁；至少有1次因慢性心力衰竭急性发作住院的经历；患者有心血管疾病并在门诊或入院时已被诊断为慢性心力衰竭；NYHA心功能分级为Ⅱ-Ⅳ级的慢性心力衰竭患者；患者资料及随访信息齐全。1.3排除标准经过病史询问及体格仪器检查，排除先天性心脏病；严重肝肾功能不全、严重感染性疾病；恶性肿瘤、自身免疫性疾病；急性消化道出血；入院时伴有其他外伤或进行外科手术患者。接受本次治疗之前至少4个月未成使用过他汀类药物。1.4他汀类药物治疗按照患者由入院后接受他汀类（如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin等）药物直到死亡或患者资料中显示为失访及随访期结束为一完整时间段，按时间段给予划分为无他汀类药物治疗组、＞0而≤25%时间段他汀药物治疗组、＞25%而＜75%时间段他汀药物治疗组，≥75%时间段他汀药物治疗组。1.5统计学分析数据均采用均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS11.0统计软件进行分析，各组数据用ANOVA方差分析法进行统计；以p0.05为差异有统计学意义。2结果2.1研究对象总体情况分析本次选取的300例患者中，男性196例，年龄为44-83岁，平均为66.7±23.1岁；女性104例；年龄为47-88岁，平均为67.5±21.5岁；总体死亡率为25.8%；随访时间为239-1148天，平均为783.6±472.3天；在药物使用方面，ACEI在四组中每日用量无统计学差异，ARB使用在0-25%及≥75%两组用量较少，与其余两组比较，有统计学差异，p=0.013，β受体阻断剂的使用上，0-25%组使用量最少，与其余组别比较有统计学差异，p=0.005，利尿剂的使用上，≥75%组用量最少，与其余组别比较，有显著的统计学差异，p=0.004；同时并对患者合并症情况进行统计分析，结果如表1所示。表1各组患者情况比较（x±s）项目他汀使用时间比例None（n=60）0＜Statin≤25%（n=30）25%＜Statin＜75%(n=60)Statin≥75%(n=150)P值平均年龄（岁）66.4±18.968.3±21.067.2±23.567.9±21.70.507性别（男/女）39/2120/1038/2299/51＜0.01随访时间（天）764.3±449.6816.7±511.4789.7±485.1798.9±496.20.350死亡率（%）37.3%23.1%18.7%15.4%＜0.001药物使用（mg/d）ACEI85.3±11.587.1±17.280.3±11.788.8±8.30.452ARB86.4±11.878.0±15.4*84.9±9.578.5±10.3*0.013β受体阻断剂84.3±24.074.7±30.7*81.0±21.689.5±17.70.005利尿剂84.0±25.483.6±26.679.7±26.670.3±31.7*0.004合并症心房纤颤37.0%35.9%34.8%31.0%0.258心脑血管疾病10.8%12.8%10.4%9.8%0.279冠心病73.7%67.4%71.0%74.4%0.340高血压78.0%81.1%79.376.9%0.019高脂血症24.7%65.4%*80.2%82.5%＜0.001糖尿病29.6%*36.8%45.0%44.6%0.005*表示与其余各组比较有统计学差异，p＜0.052.2各组生存情况比较对各组进行生存率分析，如图1生存曲线所示，未使用他汀类药物及使用他汀类药物时间不超过总治疗时间的25%两组患者生存率均远低于其余两组，并且看到，未使用他汀类药物治疗的患者在300天左右时生存率已经从100%下降到60%，并最终维持在43%的低水平。他汀治疗时间在25%-75%及≥75%两组患者生存时间显著高于前两组，在整个随访时期内，其生存率一直维持于63%以上，并且以25%-75%组生存率最高，达到70%。图1各组存活率比较2.3死亡率logistic回归分析由表2结果发现，无使用他汀、25%-75%及75%均对生存率的影响有统计学差异，无他汀使用组降低患者生存率、使用他汀时间为25%-75%及75%组提高患者生存率。表2他汀使用时间不同的生存率的Logistic回归分析他汀使用n回归系数SEOR95%CIPLowerUppperNone600.4450.0601.5611.3891.7550.000＞0-25%30-0.1221.2300.8850.6951.1280.324＞25%-75%60-0.2130.0750.8080.6980.9360.004≥75%150-0.1110.0540.8950.8050.9950.0403讨论本研究结果发现，在确诊为慢性心力衰竭后，除服用常规治疗心功能药物外，再辅以他汀类药物，并且他汀类药物使用时长超过全程25%时，能提高患者生存率。他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂【6-7】，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。已被证明可以显著降低服用者患心脏病以及心脏病发作的风险。本研究发现：他汀类药物在慢性心力衰竭患者中使用能够减少其死亡率。当患者入院后至随访平均为783.6±472.3天期间，坚持服用他汀类药物达到或超过此时间段的25%时，从统计分析看出，能够显著低降低患者的死亡率，与未接受他汀类药物治疗患者想比较，其死亡率下降14.2%-21.9%，延长患者的生存时间，通过对本因素进行Logistic回归分析也证实本观点。近期的临床实验也证实了他汀药物治疗对慢性心力衰竭的发生率及死亡率之间的关系【8-10】。学者对临床资料进行回顾性研究，结果发现使用他汀药物能在慢性心力衰竭中的起到降低急性发作的疗效。同时，本研究对药物的协同效应进行探讨，发现当使用他汀药物治疗时间越长，其ARB类药物及利尿剂的使用量相对降低，尤其以服用他汀类药物时长≥75%组别最为明显。因而推断，他汀类药物可能通过一系列独立于降脂以外的多效性作用，减轻心肌的慢性炎症反应，改善心肌代谢，因而延缓慢性心力衰竭的进展。尽管如此，但目前临床上应用他汀类药物治疗慢性心力衰竭仍应保持谨慎态度。因为现有的阳性临床试验，因样本量太小或是仅为回顾性研究，所提供的信息非常有限。同时从药理上看，汀类药物可抑制甲羟戊酸-异戊二稀合成途径，而使辅酶Q10合成减少，从而影响线粒体功能而令患者心肌功能受损【11-13】。但目前对于慢性心力衰竭病人，他汀类治疗的获益是否大于可能产生的不良反应仍有不少分歧。为了明确这种治疗措施的利弊，亟需更多大规模前瞻性随机对照临床研究。总之，本研究结果向我们展示了使用他汀类药物对慢性心力衰竭患者进行辅助性治疗，能够显著地降低慢性心力衰竭患者的死亡率，提高生活质量。参考文献[1]GoAS,LeeWY,YangJ,LoJC,GurwitzJH.Statintherapyandrisksfordeathandhospitalizationinchronicheartfailure.JAMA2006;296:2105–11.[2]HannaIR,HeekeB,BushH,etal.Lipid-loweringdruguseisassociatedwithreducedprevalenceofatrialfibrillationinpatientswithleftventricularsystolicdysfunction.HeartRhythm2006;3:881–6.[3]VyasAK,GuoH,MossAJ,etal.Reductioninvent