他汀类药物的应用及副作用

规范他汀类药物的应用他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠脉事件、心梗和死亡等方面的作用十分肯定，但许多高危患者尚未接受上述药物治疗，因此临床上应积极推广使用他汀类药物。临床实践中根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素及血脂水平决定是否需要降脂治疗，如需用药，要先判定治疗目标值。根据患者LDL-C或TC水平与目标值的差距，考虑单用一种他汀的标准剂量是否可达到治疗要求，根据患者的具体情况(危险分层、合并症和合并用药)选择合适的药物。如果血LDL-C水平和目标值相差较远，可选择他汀与其他降脂药联合应用。另外，新指南从国情出发，未采用强化降脂的概念，对为了追求提高LDL-C降低程度而一味增大药物剂量持审慎态度。最近有研究表明，虽然强化降脂可减少心血管事件，但与降低患者死亡率无明确关系。TNT试验[6]在应用10mg阿托伐他汀治疗8周的开放标签试用期后，患者的平均LDL-C水平130mg/dl者随机接受10mg/d(5006例)或80mg/d(4995例)阿托伐他汀治疗，对患者随访4.9年。结果显示，与阿托伐他汀10mg组相比，阿托伐他汀80mg组主要心血管事件绝对危险降低2.2%，相对危险降低22%(P=0.0002)，但总死亡率两组无差异。此外，阿托伐他汀80mg组肝酶异常发生危险增加6倍。试验中出现了5例横纹肌溶解(其中80mg组2例)。对于80mg阿托伐他汀的安全性及其是否适用于广泛人群也引发了人们的思考。关注调脂治疗的安全性指南还特别强调了调脂治疗的安全性问题，认为需要密切监测药物不良反应。调脂药物中首先要关注的是他汀类药物。许多临床试验充分证明，他汀类药物是降低心血管病发病率和死亡率的最有效调脂药物。众多长期大规模研究已证明他汀治疗是安全的，但并非全无不良反应，因为在临床实践中患者合并症和合并用药情况远比临床试验中复杂，因此在临床试验中可能会低估他汀的不良反应发生率。他汀类药物的主要不良反应为肝酶异常及肌肉毒性。肌病包括肌痛、肌炎以及最严重的横纹肌溶解等。不同他汀类药物肌肉不适发生率不同。在使用调脂药物时，尤其是高危或极高危患者早期、强化或长期应用时，必需密切监测药物的毒副作用。在药物选择、剂量增加、调脂药物联用(他汀与胆固醇吸收抑制剂或缓释烟酸制剂甚至贝特类等联用)时，需要仔细斟酌。对18项有关阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和洛伐他汀的前瞻性随机试验中的不良事件荟萃分析显示，与安慰剂相比，他汀类药物使不良事件增加39%，主要为肌痛和一过性肝酶升高。他汀类药物每治疗1000例患者，可减少37例心血管事件，但增加5例不良事件。在严重不良事件(肌酸激酶升高10倍或横纹肌溶解)方面，他汀类药物与安慰剂间无明显差异。不同他汀类药物的不良事件发生率不同，其中氟伐他汀风险最低。研究表明，与其他通过CYP3A4代谢的他汀(辛伐他汀、阿托伐他汀及洛伐他汀)不同，氟伐他汀主要通过CYP2C9代谢，该酶较少受环孢素以及贝特类药物、烟酸、钙离子拮抗剂、氯吡格雷、地高辛等常用心血管药物影响，因此氟伐他汀与上述药物相互作用较小，联合应用安全性更好。另一项在中国人群中进行的研究进一步证明了氟伐他汀的良好安全性。一项在高脂血症患者中进行的试验表明，氟伐他汀80mg/d与40mg/d相比，能更有效地降低LDL-C水平，提高血脂达标率，但未增加不良反应。因此当患者不能达到血脂控制目标而需要增加他汀剂量时，氟伐他汀将是一种有效且安全的选择。综上所述，他汀类药物是最重要的调脂药物，应在临床上积极推广使用。同时也不能忽视对他汀类不良反应的监测，尤其对于极高危患者使用大剂量他汀，临床合用多种药物，以及老年或肝肾功能不全患者。已发表的《中国成人血脂异常防治指南》不仅与国际各项重要指南接轨，还具有中国特色。指南的推出和普及将大大增加临床医生使用他汀类药物的信心，有助于更好更规范地使用他汀类药物。降脂药目前有哪些效果比较好，有没有副作用呢？-----各类降脂药及副作用：（1）他汀类降脂药（HMG-COA还原酶抑制剂）：如洛伐他汀，辛伐他汀（舒降之），普伐他汀，氟伐他汀（来适可），阿托伐他汀（阿乐）。主要作用是降胆固醇。用于高胆固醇血症和混合型高脂血症。副作用为胃肠不适，肌肉痛。（2）氯贝丁酯类：如非诺贝特（力平之），苯扎贝特，吉非罗齐（洁脂）。主要降低血甘油三酯。用于高甘油三酯血症患者。副作用是胃肠不适，肌痛，胆石等。（3）胆酸螯合树脂类：如：消胆胺。用于高胆固醇血症。副作用是便秘和胃肠反应。因口服量太大，临床少用。（4）烟酸类：抗脂肪分解。降脂治疗需大剂量，但会引起严重副作用，如消化道溃疡，皮肤潮红、瘙痒，痛风，空腹血糖升高。复方制剂含烟酸量少几乎无降脂作用。（5）鱼油制剂：有弱的降胆固醇和降甘油三酯作用。高效、全面调脂——调脂药物临床应用新观点冠心病是一种由多种危险因素导致的慢性疾病,血脂异常特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是其最重要的危险因素。近几年,调脂治疗的核心都放在降低LDL-C上,他汀类药物的使用剂量也越来越大。然而,他汀类药物降LDL-C的疗效存在“6定律”,即药物剂量增加1倍,其调脂疗效在原有基础上仅增加约6%。即使在治疗后LDL-C已达标的患者中,冠脉事件仍会发生。此时,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低是这类患者的主要危险因素。近年来调脂药物的临床研究已出现若干新亮点、新进展,本文在所限篇幅内予以介绍。高效调脂,优势尽显2004年美国ATPⅢ的补充建议指出,100mg/dl是LDL-C治疗的最低目标,而不是临床获益最大的治疗水平;对于高危冠心病患者(如急性冠脉综合征或合并糖尿病或脑卒中等的患者),应将LDL-C水平进一步降至70mg/dl。遗憾的是,即使以100mg/dl作为降脂目标,美国和欧洲的血脂达标率也仅分别为38%和42%,我国则更低。为有效提高血脂达标率,需要更强的他汀类药物或联合调脂治疗。新型他汀类药物罗苏伐他汀罗苏伐他汀于2002年在荷兰首先上市,2003年8月获FDA批准,是进入市场的第7种他汀类药物。与同类药物相比,罗苏伐他汀对肝脏羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制作用和降脂作用都更强。例如,STELLAR研究显示,罗苏伐他汀(10~40mg/d)治疗可使LDL-C降低55%~65%,而相应的幅度在阿托伐他汀(10~80mg/d)为40%~50%,在辛伐他汀(10~80mg/d)为30%~40%,在普伐他汀(10~40mg/d)为20%~30%。该研究还发现,无论患者的基础血脂水平如何,罗苏伐他汀治疗可使82%~96%的患者达到LDL-C100mg/d的目标水平,其达标率显著高于其他3种他汀类药物。在REVERSAL研究中,冠心病患者接受阿托伐他汀80mg/d治疗18个月后,冠状动脉内粥样斑块的进展出现了停滞(粥样斑块体积减少0.4%)。2006年3月公布的ASTEROID研究是首个证实他汀类药物治疗能使冠状动脉粥样硬化逆转的临床研究,其结果更加令人振奋。在该研究中,507例冠心病患者接受罗苏伐他汀40mg/d治疗,其中349例患者在基线和治疗2年后接受了血管内超声(IVUS)检查。IVUS检查结果显示,64%的患者出现了粥样瘤体积消退,病变最严重的10mm血管段内总的粥样斑块体积平均减少了9.1%(由65mm3减至59mm3,P0.001)。此外,患者的LDL-C降低了63%,HDL-C升高了15%,是迄今为止所有他汀类药物临床研究中LDL-C降低和HDL-C增加幅度最大者。罗苏伐他汀的安全性和耐受性与普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀相似。需要指出的是,该药在东亚人群的药代动力学(主要是表观分布容积)与西方人群存在某些差异,因此常规剂量采用10mg/d已足够,强化降脂的合适剂量则需要进一步研究。依折麦布及复方制剂调脂药物联合治疗血脂异常,既可达到积极降低LDL-C的目的,又可平衡调整血脂谱,同时可避免使用高剂量他汀类药物,从而可最大程度地减少潜在不良反应。新型调脂药——胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe),可与小肠壁上特异的转运蛋白NPC1L1结合,选择性地强效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收(可达54%),使得肝脏胆固醇贮量降低,从而增加血液中胆固醇的清除。该药的半衰期大约为22小时,主要通过粪便排出,在老年、轻度肝功能不全或各种程度肾功能不全患者中均不需要调整剂量。由于依折麦布不通过细胞色素P450同工酶代谢,故适合与他汀类、贝特类等调脂药合用而不易发生药物之间的相互作用。因此,依折麦布的问世为联合调脂治疗开拓了新思路。依折麦布10mg/d与小剂量他汀类联用降低LDL-C的幅度,相当于各种他汀类单药治疗相应较高剂量的疗效。近期的一项国际多中心、双盲研究显示,高胆固醇血症伴动脉粥样硬化患者从阿托伐他汀10mg/d转换至依折麦布10mg/d联合辛伐他汀20mg/d治疗,LDL-C下降幅度优于阿托伐他汀剂量翻倍(32.8%对20.3%),并且LDL-C水平2.5mmol/L者比例也显著高于后者(77.9%对51.9%),且患者对其耐受性良好。依折麦布与辛伐他汀固定剂量复方制剂Vytorin已获准在美国上市。目前,有关依折麦布与他汀类联用在动脉粥样硬化进展(ENHANCE)、主要心血管事件发生率和死亡率(SEAS)、心肾功能保护(SHARP)以及急性冠脉综合征治疗(IMPROVE-IT)等方面的临床硬终点试验正在进行中,总共涉及21000例患者,其中ENHANCE的结果将于近期公布。以HDL-C为靶点,全面调脂由糖尿病、代谢综合征和肥胖等引起的冠心病和动脉粥样硬化正在日益受到人们的重视,其血脂谱以HDL-C降低和甘油三酯(TG)及小而密的低密度脂蛋白颗粒比例升高为特征。已经证实,HDL-C通过胆固醇逆转运(RCT)过程使过多的胆固醇从巨噬细胞外流至高密度脂蛋白,最终回到肝脏并经肠道排除。HDL-C还有防止LDL-C氧化、抗炎和抑制血小板聚集等心血管保护作用。测定血浆HDL-C并不能反映RCT的速率。升高HDL-C水平还是改善HDL-C功能哪个更重要,是一个需要深入研究的重要问题。以往缺乏针对低HDL-C高危患者的一线治疗,目前已开发出多种可有效升高HDL-C的新药。烟酸缓释片及复方制剂烟酸可使HDL-C水平增加30%,远超过目前市场上的其他调脂药。HDL-C的升高与烟酸能够延缓apoA-Ⅰ(HDL-C的主要蛋白)从血中清除,以及HDL2与HDL3比值升高的分布转换有关。烟酸还可使主要致动脉粥样硬化的小而密的低密度脂蛋白颗粒转变为大而轻的颗粒。尽管普通剂型的烟酸很早就用于临床,但是这种剂型在治疗剂量下容易导致皮肤瘙痒、潮红、上消化道反应和肝损害等毒副作用,多数患者难以耐受。因此,烟酸在临床上的应用大受限制,以至很少有人使用普通剂型的烟酸来调理血脂。烟酸缓释片Niaspan已在欧洲上市并等待批准进入我国。烟酸缓释片每日一次用药,既显著改善了药物的耐受性及安全性,又大大方便了患者。不仅如此,烟酸缓释片与洛伐他汀组成的复方制剂也已于2001年12月获FDA批准,是第一个上市的能促使所有血脂基本成分(LDL-C、TG、HDL-C等)朝正常方向发展的制剂。国外联合使用烟酸和洛伐他汀的Ⅲ期临床研究显示,两药作用相加。治疗一年后,联合用药可使HDL-C升高41%,LDL-C降低45%,TG降低42%,但副作用并未增加。胆固醇酯转运蛋白抑制剂为更有效地抗动脉粥样硬化,需要寻找和开发能够比烟酸更大幅度升高HDL-C的药物。近年来的研究显示,胆固醇酯转运蛋白(CETP)是RCT过程中的关键酶之一,帮助胆固醇酯由抗动脉粥样硬化作用的HDL-C转运至促动脉粥样硬化形成的含apoB的脂蛋白(如LDL-C),同时也介导胆固醇酯转运至巨噬细胞形成泡沫细胞,因此是一个致动脉粥样硬化的重要因子。当CETP受到抑制时,apoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ的分解代谢受阻,HDL-C升高,并加速胆固醇通过HDL-C向肝脏转运。CETP抑制剂torcetrapib已进入临床试验阶段。该药对CET