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亚胺培南与美罗培南的比较--化学结构、抗菌活性及安全性对比--碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类β-内酰胺类药物，对β-内酰胺酶稳定，抗菌活性强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差异目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南，两种药物在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同？•1985年，第一种碳青霉烯类药物亚胺培南上市•随后，各种碳青霉烯类药物(帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多利培南)相继上市1985年亚胺培南在日本上市2007年多利培南在日本上市1987年亚胺培南获得美国FDA批准1994年亚胺培南在中国上市1994年帕尼培南在日本上市1996年美罗培南获得美国FDA批准2001年厄他培南获得美国FDA批准2002年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上市80’S90’S21世纪亚胺培南：第一个碳青霉烯类抗生素亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-1897亚胺培南与美罗培南化学结构分类不同•2010年发表的一篇关于碳青霉烯类药物的综述亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同根据抗菌谱分类第1类对非发酵菌的抗菌活性有限厄他培南第2类对非发酵菌具有抗菌活性亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南第3类对MRSA具有抗菌活性PZ-601(药物尚在研发中)根据化学结构分类无1-β-甲基亚胺培南帕尼培南含1-β-甲基，但无吡咯烷-3-硫基比阿培南含1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基美罗培南厄他培南多利培南根据抗菌谱的分类，亚胺培南与美罗培南为第2类碳青霉烯类药物；但根据化学结构分类，两者分属于不同的类别1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-1897亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南美罗培南•亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构•与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基–有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合蛋白(PBP)亲和力相关–但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力的差异主要表现为PBP3亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-1897西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.ViaeneEetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(8):2327–2332碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，而延长输注需考虑药物的稳定性1h50min2h45min时间(h)•亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解•在室温37℃的环境下，亚胺培南-西司他丁药物稳定性90%的时间可维持3h，高于美罗培南PBP是亚胺培南及美罗培南的作用靶位碳青霉烯类药物的作用靶位为PBP，当碳青霉烯与PBP结合后，可抑制肽聚糖合成酶的作用，使细胞壁的合成受阻碍，最终造成细胞壁溶解、细菌死亡各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其PBP类型及生理功能相似2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:4.王睿.临床抗感染药物治疗学.2006年第一版:10-11.•PBP1、PBP2、PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP1与细菌的生长有关，PBP2与细菌形状有关，PBP3与细菌的分裂有关•PBP4、PBP5、PBP6的重要性较差，可以控制细胞壁交叉连接的程度大肠埃希菌PBP类型及生理功能PBP1、PBP2、PBP3PBP4、PBP5、PBP6亚胺培南与美罗培南PBP结合特点存在差异•亚胺培南与细菌PBP结合后，使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放•而主要与PBP3结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成丝状体，释放较多内毒素2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:5.RodloffACetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:916–9296.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480药物PBP结合特点大肠埃希菌铜绿假单胞菌亚胺培南PBP1,2,4,5,6PBP1,2,4,5美罗培南PBP1,2,3PBP1,2,3内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度美罗培南增加细菌内毒素的释放6.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-4807.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2h后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2h后图片形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1和PBP2具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3相结合–PBP2和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易破裂的原生质球；而作用于PBP3的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的合成，因此细菌变成丝状体。细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以，作用于PBP3的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后•采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异亚胺培南减少细菌内毒素的释放抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率对照组0.20%0.20%亚胺培南1.117%0.20%美罗培南12.0100%1.417%8.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239•铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量•并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的连接的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基吡咯烷-3-硫基与药物的PBP亲和力相关，亚胺培南与PBP3的亲和力较弱，能减少内毒素释放–PBP2和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌形成易破裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于PBP3的抗菌药物则使细菌变成丝状，释放更多的内毒素–抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。亚胺培南减少内毒素释放，从而能快速控制病情，改善患者预后亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-18979.Papp-WallaceKMetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2011;55(11):4943–496028.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373•亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性高于美罗培南•亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制亚胺培南与美罗培南均能广谱覆盖各种致病菌10.泰能®说明书11.美平®说明书亚胺培南及美罗培南能广谱覆盖以下常见G-菌、G+菌及厌氧菌G-菌G+菌厌氧菌•大肠杆菌•克雷白氏杆菌属•肠杆菌属•不动杆菌属•铜绿假单胞菌•流感嗜血杆菌•阴沟肠杆菌•柠檬酸细菌属•产气杆菌•蜂房哈夫尼菌•奇异变形杆菌•沙雷氏菌属----------•金黄色葡萄球菌•表皮葡萄球菌•肺炎链球菌•肠球菌•芽胞杆菌属•甲型溶血性链球菌•单核细胞增多性李斯德菌•链球菌G族---------•拟杆菌属•梭形杆菌属•放线菌属•双歧杆菌属•梭状芽胞杆菌属•消化链球菌属----------亚胺培南对不动杆菌的抗菌活性高于美罗培南美罗培南对鲍曼不动杆菌的抗菌活性低于亚胺培南敏感率数据来自2009年中国CHINET细菌耐药监测结果：不动杆菌属对抗菌药物的敏感率(n=4796)9.Papp-WallaceKMetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2011;55(11):4943–496012.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334不动杆菌感染常需要联合治疗25.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–8426.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246•鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难•目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗•研究显示，以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌的协同作用更佳百分比亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合可产生32.5%的协同作用N=40株+头孢哌酮/舒巴坦26.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246•协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好•一项体外研究，评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物(头孢哌酮/舒巴坦、多西环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应•外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性•铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵•研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药27.ZhouMingmingetal.ChinJNosocomiol.2009;19(40):17