成人Still病

成人Still病历史1943年Wissler，1946年Fanconi，Wissler－Fanconi综合征长期间隙发热一过性皮疹关节炎咽痛白细胞增高，中性粒细胞增高1964年：变应性亚败血症Still病：JRA中的系统型16岁成人Still病（adultonsetStill’sdisease，AOSD）流行病学患病率:7.3-14.7/1,000,000人发病率：2-3/1,000,000人/年女:男：近1-2：1好发年龄：16-35发病机制未知具有遗传易感性的个体经多种感染/环境因素诱发促炎细胞因子：↑IL-2,IFN-γ,TNF-α,IL-6,IL-18黏附分子：↑ICAM-1发热、皮疹、关节炎等Naturalreview,2007临床表现发热（间断高热、体温波动1-2高峰/日、午后/夜间多见、精神可，感染中毒症状不重）皮疹（和发热相关，斑丘疹、多形性、分布躯干并四肢，不痒、salmon-pink皮疹，Koebnerphenomenon咽痛关节肌肉症状(近1/3有关节损害）淋巴结肿大(反应性增生、坏死性淋巴结炎）肝脾肿大可有胸痛（胸膜炎或心包炎）临床表现少见表现脱发皮下结节急性肝衰竭心脏瓣膜病变弥漫性血管内凝血嗜血细胞综合征淀粉样变（炎性反应长期未能控制）心脏瓣膜损害临床表现——应有尽有系统表现消化系统急性肝炎、急性/亚急性重肝……循环系统损害心包炎（心包填塞）、心肌炎、瓣膜损害……呼吸系统损害胸腔积液、肺炎、ARDS、ARF……血液系统DIC、纯红再障、溶贫……神经系统脑梗塞样表现、无菌性脑膜炎、听神经损害……其他鼻中隔穿孔、血管神经性水肿……严重并发症嗜血细胞综合征DIC、呼吸窘迫、多脏器功能衰竭AOSD患者出现2系或3系血细胞减少骨穿见嗜血细胞急性肝衰竭DIC-常见于出现严重肝损害的AOSD患者多脏器功能衰竭实验室检查血常规：白细胞升高（多超过15G/L,中性粒细胞为主）、红细胞/血色素轻中度下降、血小板升高ESR/CRP升高ALT/AST可升高，但TBil/DBil升高少见铁蛋白升高自身抗体谱阴性实验室表现一种由24个非共价键连接的亚单位组成的、分子量大约为450000的大球形蛋白•强大的铁结合和储备能力。显示铁储备的标志•SF升高机制：尚不清楚:(1)肝脏损害时由肝细胞释放(2)由细胞因子诱导产生(3)铁蛋白受体下降•和CRP一样，可作为全身炎性反应中由肝脏产生的一种阳性反应蛋白•AOSD患者SF水平显著高于其他炎症性疾病•SF大于1500μg/L时,有助于排除其他发热性炎性疾病铁蛋白（SF）糖化铁蛋白血清铁蛋白糖化铁蛋白比值敏感性特异性增高≤20%70.5%83.2%高于正常值上限的5倍≤20%43.2%92.9%JRheumatol,2001,28(2):322-329病理无特异性，非诊断依据－滑膜：非特异性滑膜炎－淋巴结：浆细胞、多形核白细胞浸润及反应性增生，少数坏死性淋巴结炎－皮肤：皮肤胶原纤维水肿、血管周围有炎细胞浸润－肌肉：水肿－肝脏：肝细胞变性坏死，炎细胞浸润19MVK/mevalonatekinase(12q24)TNFRSF1A/TNFR(12p13.2)MEFV/pyrin(16p13.3)NLRP3/NALP3(1q44)Gene/proteinproduct(chromosome)‏常染色体隐性遗传常染色体显性遗传InheritanceRecurringepisodeslastingseveraldaysVaccination-inducedAssociatedwithelevatedIgDandlymphadenopathyAttackslast1–4weeksRespondstohigh-dosecorticosteroidsMostpatientshaveEasternMediterraneanancestryAttackslast1–3daysRespondstocolchicineNeonatalonsetinmostpatientsDailycircadiansymptomsColdprovocationofsymptomsCharacteristiGS失聪、无痒感风疹、结膜炎视乳头水肿关节痛/炎CAPS1–3•FCAS•MWS•NOMID/CINCAMaculo-papularrashConjunctivitisArthralgiaOftensevereabdominalpainwithvomitingMigratorymyalgia/rashConjunctivitisPeriorbitaloedemaSeveremyalgia,occasionalmonoarthritisOftensevereabdominalpainInguinalherniaErysipeloiderythemaRaremonoarthritis,usuallylowerlimb无菌性腹膜炎85%Hyperimmuno-globulinaemiaDsyndrome(HIDS)1–3TNF-receptor-associatedperiodicsyndrome(TRAPS)1–3FamilialMediterraneanfever(FMF)1–3SymptomsDisease*InheritancecanbesporadicforNOMID/CINCA.FCAS,familialcoldautoinflammatorysyndrome;Ig,immunoglobulin;MWS,Muckle–Wellssyndrome;NOMID,neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease;CINCA,chronicinfantileneurologicalcutaneousandarticularsyndrome;TNF,tumournecrosisfactor.1FarasatSetal.2008;2GlaserRL,Goldbach-ManskyR.2008;3TouitouI,Kone-PautI.2008常染色体隐性遗传常染色体显性遗传或散发发自身免疫性炎性疾病诊断标准（美国Cush标准）必备条件体温39℃关节痛或关节炎类风湿因子1:80抗核抗体1:100另具备下列任何两项白细胞≥15×109/L皮疹胸膜炎或心包炎肝大或淋巴结肿大诊断标准（日本1992年）主要指标1.发热≥39℃并持续一周以上2.关节痛持续二周以上3.典型皮疹4.白细胞增高≥10×109/Ｌ包括中性粒细胞≥0.80次要指标1.咽痛2.淋巴结和/或脾大3.肝功能异常4.RF(-)和ANA(-)排除1.感染性疾病(尤其是败血症和传染性单核细胞增多症)2.恶性肿瘤(尤其是恶性淋巴瘤、白血病)3.其他风湿病(尤其是多发性动脉瘤，有关节外征象的风湿性血管炎)Yamaguchi’s‏classification‏criteria.MajorcriteriaMinorcriteriaExclusioncriteria(1)Fever39°Cintermittentfor1week(1)Sorethroat(2)Arthralgia2weeks(1)Infections2)Lymphadenopathyandorslenomegaly(2)Malignancies(3)Typicalrush(3)Inflammatorydiseases(3)Abnormalliverfunction(4)WBC10.000(80%granulocytes)(4)RF,ANA:(−)诊断原则为除外性诊断患者病程越长、表现越典型，诊断符合率越好，需制定个体化筛查流程在初步诊断和治疗过程中注意观察疗效，修正诊断鉴别诊断——发热、皮疹、关节痛感染：（EBV、CMV、HIV、深部细菌感染、风湿热、TB）肿瘤：（淋巴瘤、癌）免疫（SLE、RA、PAN、PM/DM)治疗方案NSAIDs类（近20%可完全缓解）糖皮质激素（0.5-1mg/kg/d起始，10mg/d维持数年至停药）慢作用药物（MTX,LEF,CYA)生物制剂（etanercept、infliximab）IVIGPBSCT病程及预后病程多样：单次自限-反复发作-慢性病程各占1/3死亡原因：继发感染、糖皮质激素不良反应、肝功能衰竭等多脏器损害。5年生存率：90-95%无皮疹、HLA-B35阳性者病情较轻预后相关因素：幼年有Still病，慢性病程者持续RF、ANA阳性者HLA-DR6阳性者Case1F,36yr间断发热3月入院无诱因发热，午后著,T38-40°C，伴咽痛、干咳，盗汗，当地查体发现颈部淋巴结增大，血白细胞15-19G/L,ESR60mm，CRP↑血支原体抗体（+），拟诊“支原体感染”给以克林霉素并红霉素，3天后体温正常，但2周后反复发热，性质同前，当天可退热，持续3月，在应用抗生素过程中出现胸背部皮疹，患者认为是药物过敏，未注意。无关节肌肉痛查体：一般可，颈部可触及1-2枚花生大小LN,质韧，活动可，无压痛。入院后查血常规：WBC16-30G/L,Hgb100-82g/L,PLT325-458G/LESR/CRP升高，血清铁蛋白升高自身抗体谱（-），肺CT（-），腹部BUS：肝脾不大、妇科BUS（-）骨穿：感染性骨髓象血培养（-）*3LN活检：反应性增生住院一月间仍间断高热，夜间著，偶见前胸红斑疹，不明显,拟诊:AOSD泼尼松50mg/d维持并递减,MTX15mg/wLEF10mgqd体温恢复正常，病情缓解Case2F19yr发热2周，驰张高热，T39-40°C曾出现有前臂红丘疹伴肌痛，似有右腕关节肿，急诊医生查ALT69U/L,CK230U/L,考虑”PM/DM?AOSD?”予MP40mgqd一天后皮疹、关节肌肉症状消失，但反复发热入院查体：LN（-），心肺（-），肝肋下及边，脾不大。血常规：WBC15G/L,Hgb98g/L,PLT390G/L尿常规（-）肝肾功正常肺CT（-）血TORCH（-），CMVpp65（+）拟诊：CMV感染给予更昔洛韦2周后退热，未再反复Case3M,42yr间断发热伴皮疹、多关节痛7月弛张热，T39°C,夜间著，抗生素无效皮疹累及躯干和四肢，红色斑丘疹，偶瘙痒入院后查血WBC19G/L,Hgb86g/L,PLT324G/L,ESR/CRP↑血培养（-）*3腹部CT:腹膜后多发LN大颈部淋巴结活检：反应性增生拟诊：AOSD？给予泼尼松60mgqd并MTX15mgqw，3周后体温、关节肌肉症状控制，但皮疹无改善二次LN活检并皮肤活检：T细胞为主淋巴细胞高度异化增生，并EBV（+）拟诊：T细胞淋巴瘤Case4M46yr间断高热伴多关节痛2月弛张热，夜间著，T39-40°C,盗汗，关节肌肉痛明显，双臂偶见红色丘疹，LN不大外院腹BUS:肝脾大（轻度），拟诊：AOSD可能，同时应用激素并抗生素可退热。有2DM,血糖控制可血WBC12-23G/L,Hgb89g/LPLT123G/LESR/CRP↑血清铁蛋白↑血TORCH(-),CMVpp65（-）肺CT:(-)血培养（-）*2，表葡(+)*1,24-48小时报警骨穿：感染性骨髓象骨髓培养：表葡拟诊：表葡菌血症？心脏超声(-)申请经食道超声：二尖瓣瓣膜下似可见一0.5大小赘生物。拟诊：IE,予万古霉素8周，缓解Case5F25yr间断发热伴多关节肿痛1年T38-40°C,波状热，可间隔十数天至三十天体温正常，伴颈部、腋下LN大，全身大小关节痛，曾有双腕肿,3月前出现双手、双前臂红斑。查血WBC18G/L,Hgb88g/L,PLT320G/L尿常规PRO(+)ESR/CRP↑外院LN活检：坏死性淋巴结炎反复用激素退热有效，抗生