人参皂甙的抗肿瘤研究进展

人参皂甙的抗肿瘤研究进展李欣,万红贵,卢定强,韦萍作者单位：(南京工业大学制药与生命科学学院,南京210009)出自：生物加工进程第1卷第2期作者简介:李欣(1975-),男,河北张家口人,硕士生,主要从事天然产物化学的研究。摘要:人参是我国传统的名贵中草药材,人参皂甙是人参抗肿瘤作用的主要有效成分。对人参皂甙,特别是人参皂甙-Rg3和人参皂甙-Rh2在抗肿瘤方面研究的进展给予了综述,深入讨论了人参皂甙的抗肿瘤活性构效关系。详细讨论从其它人参皂甙通过糖基改造制备具有高的抗肿瘤活性的人参皂甙-Rg3和人参皂甙-Rh2的方法,对人参皂甙研究状况做了展望。关键词:人参皂甙;抗肿瘤;综述中图分类号:R282.71文献标识码:A文章编号:1672-3678(2003)02-0013-05AdvanceofresearchonantitumouractivityofginsenosidesLIXin,WANHong-gui,LUDing-qiang,WEIPing(CollegeofLifeScienceandPharmaceutical,NanjingUniversityofTechnology,Nanjing210009,China)Abstract:PanaxginsengC.A.MeyerisoneoftraditionalChinesemedicines.Ginsenosidesarethemaincom-ponentsofPanaxginsengwithvariousbenefitpharmacologicalactions.Inthepapertheadvanceofresearchonntitumouractivityofginsenosides,especiallyginsenoside-Rg3andginsenoside-Rh2,werereviewed.Thestructure-activityrelationshipofginsenosidesonantitumouractivitywasdiscussed.Thepreparationofginsen-oside-Rg3andginsenoside-Rh2withhighactivityofantitumourfromotherginsenosidesbyglucogenreformationwerediscusseddeeply.Thetrendsofdevelopmentofginsenosideswereputforward.Keywords:ginsenosides;antitumour;advances人参(PanaxginsengC.A.Meyer)为五加科Araliaxeae植物的根[1],是我国传统的名贵中草药材。人参的药用历史悠久,《神农百草经》就把人参列为上品,素有“百草药王”之美誉。20世纪60年代人们已经认识到人参对某些恶性肿瘤具有一定的抑制作用,随后大量的研究证明,人参抗肿瘤的活性成分主要是人参皂甙。通过对各种人参皂甙抗肿瘤作用的比较发现,人参皂甙-Rh2抑制癌细胞增殖作用的能力最强,人参皂甙-Rg3次之。而人参皂甙-Rg3和-Rh2可能是白参蒸制成红参的过程中生成的次生皂甙。目前人参皂甙在抗肿瘤方面的研究,已经引起很多学者的重视。1人参皂甙的研究进展到目前为止,从人参中已分离并确定了结构的皂甙(saponins)成分有40余种[2]。绝大多数人参皂甙属于达玛烷(dammarane)四环三萜皂甙,其次为齐墩果酸(oleanolicacid)系皂甙。达玛烷型人参皂甙一般在达玛烷骨架的C-12位有羟基取代。可分为二类:由20(S)-原人参二醇(20(S)-protopanaxadiol)衍生的皂甙和由20(S)-原人参三醇(20(S)-proto-panaxatriol)衍生的皂甙。1.1人参二醇组皂甙所有甙元为20(S)或20(R)-人参二醇组皂甙,均称为人参二醇组皂甙(表1)。分子结构式见图1。表1人参二醇组皂甙Table1Theginsengsaponinsofprotopanaxadiolsaponinsgroup编号皂甙单体R1R21Ra1Glc2-GlcGlc6-Ara(P)4-Xyl2Ra2Glc2-GlcGlc6-Ara(f)2-Xyl3Ra3Glc2-GlcGlc6-Glc9-Xyl4Rb1Glc2-GlcGlc6-Glc5Rb2Glc2-GlcGlc6-Ara(P)6Rb3Glc2-GlcGlc6-Xyl7RcGlc2-GlcGlc6-Ara(f)8RdGlc2-GlcGlc9Rg3Glc2-GlcH:20(S)10Rh2GlcH:20(S)11AoGlc2-Glc3-GlcGlc6-Glc12Rs1Glc2-Glc6-ArGlc6-Ara(p)13Rs2Glc2-Glc6-AGlc6-Ara(f)14F1HGlc15F2GlcGlc16F3HGlc6-Ara(f)17Rh1HH18malonil-G-Rb1Glc2-Glc6-malonilGlc6-Glc19malonil-G-Rb2Glc2-Glc6-malonilGlc6-Ara(p)20malonil-G-RcGlc3-Glc6-malonilGlc6-Ara(f)21malonil-G-RdGlc2-Glc6-malonilGlc22notoginsenoside-R4Glc2-GlcGlc6-Glc6-Glc23Quinquenoside-R1Glc-Glc-GlcGlc6-Glc图1中,人参二醇有20S、20R2种立体对映体,而在人参中只存在20S对映体,故称20(S)-人参二醇为原人参二醇,20(R)-人参二醇为次生产物。从分子结构式中还可以看出,大部分R1的基团中具有Glc2-Glc结构。1.2人参三醇组皂甙所有甙元为20(S)或20(R)-人参三醇的皂甙,均称为人参三醇组皂甙(表2),其分子结构式见图2。表2人参三醇组皂甙Table2Theginsengsaponinsofprotopanaxatriolgroup编号单体皂甙R1R21ReO-Glc3-RhaGlc2gluco-RfO-Glc2-GlcGlc3RfO-Glc2-GlcH4Rg1O-GlcGlc5Rg2O-Glc2-RhaH:20(S)6Rh1O-GlcH720(R)-Rg2O-Glc2-RhaH:20(R)8notoginsenoside-R1O-Glc2-XylGlc图2中,人参三醇有20S、20R两种立体对映体。20(S)-人参三醇为原生产物,20(R)-人参三醇为次生产物。1.3齐墩果酸皂甙以齐墩果酸为甙元的皂甙,称为齐墩果酸皂甙。其分子结构式见图3。人参皂甙-Ro为齐墩果酸皂甙,R1为-Glc、R2为-GlcUA-Glc。2人参皂甙的抗肿瘤研究现状恶性肿瘤严重危害着人类健康。大多数肿瘤患者在被确诊时已是中晚期,肿瘤细胞已发生浸润和转移。对于这类患者,目前尚无有效的控制肿瘤转移的药物和治疗方法。近年来的研究表明:肿瘤血管是肿瘤细胞生长和转移的形态学基础,肿瘤血管除向肿瘤细胞提供营养外,还不断地向人体其它部位输送肿瘤细胞,导致恶性肿瘤的生长和转移。医学专家发现,绝大多数实体瘤在缺少血管的情况下,其生长扩散受到了极大限制。因此,抗肿瘤新生血管的形成,是肿瘤临床治疗中的一个有效的新方向。1983年,日本学者北川勋发现人参中的一种活性物质———人参皂甙-Rg3,其具有选择性地抑制肿瘤细胞浸润和转移的作用[3]。此外已经证实人参皂甙-Rh2可诱导肿瘤细胞的逆向转化,从而使增殖的癌细胞逆转为正常细胞[4],而且其抗肿瘤活性比人参皂甙Rg3还高。还有人发现人参皂甙-Ra1可明显增强肿瘤坏死因子(TumorNecrosisFactor,TNF)的抗肿瘤作用;体外可增强80倍,体内可达10倍[2]。有报道表明人参皂甙在体外能杀伤肿瘤细胞,在体内不仅能抑制肿瘤,而且与肿瘤坏死因子(TNF)有协同抗癌作用[5]。有关人参及人参皂甙抗肿瘤的研究非常活跃,令人瞩目。2.1人参皂甙抗肿瘤活性构效关系有学者对人参皂甙抗肿瘤活性构效关系进行研究,发现抗肿瘤活性构效关系规律如下:(1)抗肿瘤活性受母核影响,其强弱规律是:齐墩果酸型人参二醇型人参三醇型;(2)抗肿瘤活性受糖影响强弱规律是:单糖甙二糖甙三糖甙四糖甙;(3)抗肿瘤活性受C-20构型影响的强弱规律是:20(R)-人参皂甙20(S)-人参皂甙[6]。2.2人参皂甙-Rg3和-Rh2的抗肿瘤作用人参皂甙-Rg3和人参皂甙-Rh2具有抑制肿瘤细胞的粘附、浸润、增殖以及抗肿瘤新生血管的形成作用,从而有显著的抗肿瘤作用。人参皂甙-Rg3可促进NO的生成,阻碍肿瘤细胞对纤维粘连蛋白和层粘连蛋白的粘附,抑制血管内皮细胞的增殖和肿瘤新生血管的形成,降低细胞Ca2+浓度[7],破坏其在血管壁的着床和进入浸润血管内壁,特别是能抑制细胞生长因子和血管内皮生产因子的产生与表达。从而起到抑制肿瘤生长、扩散和转移的作用。高勇等人利用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)观察人参皂甙-Rg3作用后肿瘤新生血管的生长状况,结果表明:人参皂甙-Rg3可明显抑制Lewis肺癌的生长,同时人参皂甙-Rg3具有与苏拉明类似的抗新生血管作用[8]。临床实验证明,人参皂甙-Rg3对多种实体瘤的抑制率达60%,对肺肿瘤转移和肝肿瘤转移抑制率为70%~80%。有学者对人参皂甙-Rg3抑制小鼠肿瘤转移做了研究研究,体外实验中,人参皂甙-Rg3能明显抑制B16-BL6黑色素瘤对纤维粘连蛋白和层粘连蛋白的粘附;同时还能抑制肿瘤细胞对重组基底膜的浸润,其作用效果与剂量呈正相关[9]。体内研究发现,连续静脉给予100μg人参皂甙-Rg3能显著降低B16-BL6的实验性肺转移;10μg条件下,也观察到相同的作用。口服100μg-1000μg同样可以使转移结节数减少,对结肠癌细胞的肺转移也有抑制作用。在B16-BL6自发性肺转移模型中,口服给予人参皂甙-Rg3能抑制肿瘤细胞的血行转移。体内还对人参皂甙-Rg3抗肿瘤新生血管形成进行了研究,发现肿瘤血液灌输量显著减少[10]。其实验结果表明,人参皂甙-Rg3具有抑制肿瘤转移作用,其机理与抑制肿瘤细胞的粘附、浸润、以及抗新生血管的形成有关。1983年,北川勋首次从朝鲜红参中分离出20(S)-人参皂甙-Rh2[3]。现在已经证实人参皂甙-Rh2具有诱导癌细胞凋亡、分化及调控细胞周期的抗癌活性,抑制癌细胞增值和转移的作用。有试验研究表明,人参皂甙-Rh2培养的小鼠肺癌细胞、大鼠Morris肝癌细胞及小鼠B16黑色素瘤细胞具有明显的特异性抑制作用,表现为黑色素生成能力明显增加;形态向正常上皮细胞分化;细胞呈网状结构;黑色素颗粒增多;生成变缓慢[11]。细胞动力学研究结果表明,人参皂甙-Rh2可使B16黑色素瘤细胞阻断在G1期,药物作用后,G1期细胞明显增加,S期细胞明显减少,进一步说明人参皂甙-Rh2对B16黑色素瘤细胞具有分化诱导作用[12~14]。人参皂甙为人参主要的活性成分,有明确的抗肿瘤作用,同时具有天然安全的特点,具有重要的新药开发价值。我国青年学者富力、鲁歧研制的参一胶囊,主要成分为人参皂甙-Rg3,目前已进入临床试验阶段。但是目前研究表明,人参皂甙-Rh2的抗肿瘤研究进展.抗肿瘤活性比人参皂甙-Rg3要高[15],因此更有前途。目前,日、韩、俄等国,正在对人参皂甙-Rh2进行研究,展开了一番激烈的竞争,但是人参皂甙-Rh2制备工比人参皂甙-Rg3复杂且困难,是目前该领域研究的一个瓶颈。3人参皂甙糖基修饰的研究现状红参为白参经过加醋蒸制而成。研究表明,红参中特有的人参皂甙-Rg3和-Rh2,在白参中几乎没有。这说明人参皂甙-Rg3和-Rh2为白参蒸制成红参的过程中生成的次生皂甙。人参皂甙-Rg3和-Rh2属于人参二醇组皂甙,它们和人参二醇组其它皂甙的差别仅在于糖基的不同。因此利用低活性的人参二醇组皂甙,通过糖基的修饰,制备高活性的皂甙,无疑是非常吸