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肝细胞癌伴门静脉癌栓外科治疗探索L.CN.MKT.SM.11.2015.0572肝内肿瘤侵袭转移是PVTT形成的关键原发癌转化细胞基底膜宿主淋巴细胞细胞外基质血小板转移癌克隆扩增，生长，多样化，血管生成转移性亚克隆粘附侵袭基底膜通过细胞外基质通道血管内与宿主淋巴样细胞的相互作用癌栓粘附到基底膜外渗转移沉积血管生成生长肿瘤侵袭与转移过程复杂，主要是原发部位的肿瘤细胞脱离原发病灶，侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长，穿越局部毛细血管或淋巴管壁进入管腔，与血小板聚集或形成小瘤栓，随着血液或淋巴液运输至靶器官毛细血管床，与该部位血管或淋巴管内皮细胞发生黏附，穿越管壁和基底膜进入周围间质，在继发部位不断增殖形成肿瘤细胞转移灶。肿瘤细胞侵袭和转移主要受肿瘤转移基因与肿瘤转移抑制基因、肿瘤血管生成、细胞外基质降解、细胞黏附、肿瘤微环境等因素影响。肿瘤细胞团（血管腔内）血管腔内MVI微血管侵犯肝内肝外PVTT门静脉癌栓远处转移灶多结节预后极差vp0:门静脉中无癌栓vp1:癌栓局限于二级远端门静脉分支，但未累及门静脉二级分支vp2:癌栓累及门静脉二级分支vp.3:癌栓累及门静脉一级分支肠系膜上静脉vp4:癌栓累及门静脉主干或原发灶对侧（或两侧）叶的门脉分支基于PVTT分型与肝癌手术远期预后的相关性，2015年日本肝癌研究组推荐的肝癌伴PVTT的分型为5类：Vp0-Vp41-2原发灶2015年NCCN指南：肝癌合并门静脉癌栓分期较晚美国癌症联合委员会(AJCC)肝癌TNM分期(2010年第7版)原发性肿瘤(T)TX原发性肿瘤无法评估T0无原发性肿瘤的证据T1孤立肿瘤，无血管侵犯T2孤立肿瘤，有血管侵犯或多个肿瘤直径≤5cmT3a多个肿瘤直径＞5cmT3b一个或多个肿瘤(直径不限)侵犯门静脉主要分支或肝静脉T4肿瘤直接侵犯周围组织(胆囊除外)或致脏层腹膜穿孔区域淋巴结(N)NX区域淋巴结无法评估N0区域淋巴结无转移N1区域淋巴结转移远处转移(M)M0无远处转移M1有远处转移解剖学分期/预后分组组织学分级(G)G1分化良好G2中分化G3分化差G4不分化纤维化评分(F)建议采用Ishak制定的纤维化评分系统，其采用总生存期内预后数值，评分系统为0-6分制。F0纤维化评分0-4(无纤维化或中度纤维化)F1纤维化评分5-6（重度纤维化或肝硬化）Ⅰ期T1N0M0Ⅱ期T2N0M0ⅢA期T3aN0M0ⅢB期T3bN0M0ⅢC期T4N0M0ⅣA期任何T分期N1M0ⅣB期任何T分期任何N分期M1注：除非另有说明，所有建议均归为2A类。临床试验：NCCN认为所有癌症患者在临床试验中可获得最佳治疗管理，因此特别鼓励患者参加临床试验。经美国癌症联合委员会(AJCC，伊利诺斯州芝加哥)允许后使用。上述信息原始来源为SpringerScience+BusinessMedia,LLC(SBM)出版的AJCC癌症分期手册第七版(2010)。可登录查阅完整信息和支持上述分期表的数据。引用时必须说明信息原始来源为AJCC。ECOG0-1，childA-B无肝外血管侵犯有肝外血管侵犯早期肝癌：≤5cm、≤3个结节、无肝内静脉侵犯ECOG0ChildAECOG1/ChildBⅠ期Ⅱa期手术切除/LT/射频消融中期肝癌：①≤5cm，3个结节或有肝内静脉侵犯；②5cm，3个结节且无肝内静脉侵犯ChildAChildBⅡb期Ⅲa期手术切除局部晚期肝癌：①≤5cm，3个结节且有肝内静脉侵犯；②5cm，3个结节和/或有肝内静脉侵犯；③弥散性肝癌Ⅲb期TACEChildAChildBⅣa期Ⅳb期系统治疗系统治疗/支持治疗ECOG2-4，childC早期肝癌,无肝外血管侵犯其他肝癌，或有肝外血管侵犯Ⅴa期Ⅴb期LT支持治疗11.34576.978.80102030405060708090术后6个月术后1年A组B组P=.0001P=.00010235641GROUPA(N=286)GROUPB(N=152)58.7%39.9%39.5%22.7%20.4%18.1%5.6%100806040200单纯肝切除术肝切除术+取栓术单纯肝切除术肝切除术+取栓术14.3个月vs.10.4个月,p=0.0473.7个月vs.2.7个月,p=0.1911.00.80.60.40.20.00204060801001201.00.80.60.40.20.0020406080100120STK：丝氨酸苏氨酸激酶;TK：酪氨酸激酶与安慰剂相比，索拉非尼显著改善总生存III期试验中与索拉非尼相比，新型靶向药物未能显著改善总生存III期试验中新型靶向药物未与索拉非尼对比索拉非尼舒尼替尼布立尼布Linifanib（ABT-869）Ramucirumab（IMC-1121B）贝伐单抗依维莫司Tivantinib（ARQ197）Cabozantinib（XL184）厄洛替尼P0.001复发时间（月）累积无病生存率1.00.80.60.40.20020406080100生长因子EGFVEGFPDGF……EFGRVEGFRPDGFRRASRAFMEKERK细胞增殖新生血管形成索拉非尼治疗伴大血管侵犯/肝外转移患者索拉非尼治疗不伴大血管侵犯/肝外转移患者4.98.102468101265%4.15.602468101221%012183036246GROUP1vs2:P0.001GROUP1vs3:P0.001GROUP2vs3:P=0.762100806040200GROUP1GROUP2GROUP30243660724812GROUP1vs2:P0.001GROUP1vs3:P0.001GROUP2vs3:P=0.093100806040200GROUP1GROUP2GROUP344.17501020304050607080索拉非尼组对照组P=0.002。P=0.1991.00.80.60.40.20.001020304050生存时间（月）积累生存率对照组观察组对照组-删失观察组-删失28.160.9010203040506070联合索拉非尼未联合索拉非尼死亡率（%）2014日本JSH肝癌临床实践指南2014BCLC肝癌分期2011中国卫生部原发性肝癌诊疗规范2015中国东方肝胆外科医院专家共识HCC索拉非尼Child–PughA/BChild–PughC无有少血管早期HCC姑息治疗Child–PughB/CChild–PughA无有无有符合米兰标准且年龄≤65超出米兰标准或年龄65符合米兰标准且年龄≤651-3≥4单个≤3cm3cm切除消融随访消融切除TACETACE+消融TACEHAIC切除消融移植Child–PughC：TACE/消融)HAIC(vp1-4)索拉非尼(vp1-3)TACE(vp1,2)切除(vp1,2)移植Child–PughC：TACE/消融)索拉非尼(TACE抵抗，Child-PughA)肝外转移肝功能血管侵犯数目大小治疗HCCLCSGJ：日本肝癌研究组*血管侵犯包括门静脉侵犯•PVTT是晚期肝癌重要的生物学特征之一，它的形成和分型是影响肝癌手术预后的独立危险因素，分型越晚预后越差；•手术仍是肝癌伴PVTT治疗重要手段之一，但术后存在高复发风险，亟需有效手段管理；•索拉非尼多通路抑制肝肿瘤细胞增殖及血管生成，大型国内外研究已经证实其对肝癌伴大血管侵犯患者有生存获益，是指南推荐的晚期肝癌伴PVTT的标准治疗方案；•已有研究证实，肝癌合并PVTT手术后联用索拉非尼，能降低复发率，延长患者生存，值得推广和进一步研究。总结谢谢！