肠道激素与肥胖和糖尿病的研究进展

肠道激素与肥胖和糖尿病的研究进展L.CN.GM.05.2015.3230目录•肠道激素的认识历程•肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制•肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变•基于肠道激素的治疗现状及前景肠道是人体最大内分泌器官，可通过分泌肠道激素参与机体代谢RehfeldJF.HormMetabRes.2004Nov-Dec;36(11-12):735-41.•肠道激素(胃肠激素)是通过胃肠道的内分泌细胞及神经元释放至循环中的肽类•目前已知的有超过30种激素基因在胃及肠道中进行表达，超过100种激素活性肽自胃肠道释放肠道激素的重要发现及认识历程1.CreutzfeldtW.RegulPept.2005Jun15;128(2):87-91.2.杨世方等.中国病理生理杂志,2003,19(1):134-138.3.RehfeldJF.HormMetabRes.2004;36:735-41.19321928198519021970JohnC.Brown发现第2种肠促胰素——葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)1英国两位生理学家WilliamM.Bayliss和ErnestH.Starling发现第一个肠道激素——促胰液素(secretin)1LaBarre将从肠粘膜上部提取的物质命名为肠促胰素(incretin)，其可导致低血糖，但对胰腺外分泌无刺激1发现第2种肠促胰素GLP-11“肠促胰素”的概念被证明1美国消化生理学家AndrewCIvy发现一种小肠提取物可刺激狗胆囊收缩，并将其命名为胆囊收缩素(CCK)21940过早否定“肠促胰素”的概念1196420世纪70年代后不断有新的肠道激素被发现3肠道激素八个家族中，多数与糖代谢相关促胰液素家族胃泌素家族表皮生长因子家族速激肽家族促胰液素胃泌素(Gastrin)表皮生长因子P物质胰高血糖素*和胰高血糖素样肽(GLP)胆囊收缩素(CCK)转化生长因子-α神经激肽A葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)双调蛋白神经激肽B血管活性肠肽(VIP)*肽组氨酸异亮氨酸生长激素释放激素垂体腺苷酸环化酶激活肽胰岛素家族胰多肽家族生长抑素家族胃促生长素家族胰岛素胰多肽生长抑素胃促生长素(ghrelin)胰岛素样生长因子Ⅰ酪酪肽(PYY)皮质抑素胃动素胰岛素样生长因子Ⅱ神经肽Y松弛激素RehfeldJF.HormMetabRes.2004;36:735-41.*：由一个基因进行肽编码常见肠道激素在胃肠道的主要分布及功能MurphyKG,etal.Nature.2006Dec14;444(7121):854-9.小肠胰腺十二指肠胃促生长素：增加食欲促进生长激素释放胃泌素：促进胃酸分泌胰岛素和胰高血糖素：调节葡萄糖稳态胰多肽：抑制胃蠕动增加饱感胰淀素：调节葡萄糖稳态抑制胃蠕动GLP-1：肠促胰素活性增加饱感GLP-2：刺激胃肠道运动和生长胃泌酸调节素：增加饱感抑制胃酸分泌PYY3-36：增加饱感结肠CCK：刺激胆囊收缩抑制胃排空促进胰腺外分泌GIP：肠促胰素活性促胰液素：促胰腺外分泌分泌作用胃动素：促进胃肠蠕动胃德鲁克(DanielDrucker)教授开展的肠道激素相关研究，近年来连续获得糖尿病领域的国际高端学术奖项•2012年获得EASD克劳德·伯纳德(ClaudeBernard)奖EASD：欧洲糖尿病学会；ADA：美国糖尿病协会•来自加拿大的DanielDrucker教授分别于1987年和1996年首次阐述了GLP-1和GLP-2的生物学作用，并阐明了GLP-1、GLP-2和DPP-4的作用机制，对合理研发用于糖尿病、肥胖和胃肠道疾病治疗的肽类激素具有重要意义•2014年获得ADA班廷(Banting)奖奖项提示：肠道激素在肥胖与糖尿病等代谢性疾病中的作用不容忽视目录•肠道激素的认识历程•肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制•肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变•基于肠道激素的治疗现状及前景肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制GLP-1PYYGIPCCK胃促生长素邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.GLP-1作用多个靶器官，调节代谢紊乱BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007May;132(6):2131-57.施亚雄.中华糖尿病杂志.2014,8;6(8):575-8.高虹.国际内科学杂志.2007,7;34(7):408-411.↑神经保护作用↓食欲脑胃↓胃排空胰腺脂肪组织肌肉肝脏↑胰岛素分泌↓胰高血糖素分泌↑胰岛素生物合成↑β细胞增殖↓β细胞凋亡↓葡萄糖生成↑葡萄糖摄取和储存调节脂代谢肠道↑胰岛素敏感性肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制GLP-1PYYGIPCCK胃促生长素邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.GIP可通过影响β细胞的功能和数量，以及脂肪合成而影响肥胖及T2DM的进展骨脑脂肪组织骨形成骨再吸收脂肪生成肠道胰岛素分泌胰岛素合成β细胞增殖β细胞凋亡胰腺BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007May;132(6):2131-57.肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制GLP-1PYYGIPCCK胃促生长素邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.CCK可调节饮食摄入和胰岛功能，从而影响代谢RaoJN,WangJY.RegulationofGastrointestinalMucosalGrowth.下丘脑食欲素原mRNA↑MCHmRNA↑饥饿胆结石CCK-1受体↓CCK↑IBS能动性↑饱感血清素释放括约肌收缩迷走神经传入MCH：黑色素浓缩激素IBS：肠易激综合征•食物进入十二指肠后刺激近端小肠(十二指肠和空肠)以及肌间神经丛和大脑中的内分泌细胞分泌CCK。CCK可释放入血，也可就近通过肠神经，协同重要的餐后效应发挥多重作用•CCK激活位于胃底和幽门括约肌的CCK-1受体，抑制胃排空，还可增强胰岛素分泌等辣椒素敏感C-纤维CCK-1受体CCK细胞松弛胃促生长素作用于胰岛细胞•胰岛素↑•β细胞↑•胰岛素诱导食欲过剩↓孤束核临床研究显示，CCK可明显抑制胃排空•纳入28例功能性消化不良(FD)患者，受试前1周禁用影响消化道运动功能的药物。受试者禁食12h后于次晨8时进食固体试餐，并输注生理浓度的生理盐水或CCK-8，试餐后通过γ相机采集胃排空时间，以30、60、90和120min的胃排空分数(EF)估价胃排空状况注射后时间(min)各时相胃排空分数P＜0.05P＜0.01P＜0.01P＜0.01陈代陆等.中华消化杂志,2003,2;23(2)：121-122.肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制GLP-1PYYGIPCCK胃促生长素邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.PYY通过调节饮食摄入，控制体重二阶神经元↓食物摄入ARC：下丘脑弓状核AgRP：刺鼠相关蛋白NPY：神经肽YGABA：γ-氨基丁酸POMC：阿片黑素促皮质激素原α-MSH：α-促黑色素激素；MC3：黑皮素3MC4：黑皮素4Y1/Y2/Y5：Y1/Y2/Y5受体McGowanBM,BloomSR.CurrOpinPharmacol.2004Dec;4(6)：583-8.•PYY通过ARC发挥作用•进食状态下高水平的PYY抑制ARC中的Y2R而降低GABA、促进食欲的NPY和AgRP，降低POMCARC神经元的抑制作用，进一步减少刺激Y1/Y5受体的刺激，增加MC3/MC4的刺激，最终通过二阶神经元抑制食物摄入下丘脑正中隆起进食状态研究证实，PYY可抑制肠道传输速率，抑制胃排空•为研究Gpr41缺乏引起的PYY减少是否会增加肠道传输速率，给予小鼠不可吸收荧光标记物；与含Gpr41受体的正常小鼠相比，含Gpr41受体的Gpr41缺陷小鼠肠道传输速率显著更高血清激素水平(pg/ml)几何中心的荧光反应(片段数)**P＜0.01,***P＜0.005SamuelBSetal.ProcNatlAcadSciUSA.2008;105(43):16767-72.无菌正常小鼠无菌Gpr41缺陷小鼠含Gpr41受体的正常小鼠含Gpr41受体的Gpr41缺陷小鼠肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制GLP-1PYYGIPCCK胃促生长素邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.胃促生长素(Ghrelin)通过增加食欲，调节人体能量平衡KlokMD,etal.ObesRev.2007Jan;8(1):21-34.•胃促生长素经胃分泌，可随血液循环进入大脑；也可通过迷走神经及孤束核进入下丘脑；从而刺激和抑制含有多种神经肽的下丘脑，影响能量调节中枢，最终引起摄食增加，调节人体的能量稳态大脑中的胃促生长素脂肪组织胃胃促生长素胃促生长素迷走神经孤束核下丘脑血流胃促生长素增加食欲刺激抑制CRH：促肾上腺皮质释放激素；POMC：阿片黑素促皮质激素原；AgRP：刺鼠相关蛋白；NPY：神经肽Y；Orexin：增食欲素胃促生长素(Ghrelin)还可抑制胰岛素分泌•将接受1g/kg葡萄糖静脉注射小鼠分为对照组或接受胃促生长素治疗组，其中接受胃促生长素的小鼠按治疗剂量再3组，分别接受胃促生长素5nmol/kg，50nmol/kg或150nmol/kg治疗，探讨不同浓度的胃促生长素对小鼠的胰岛素分泌的影响1min时的胰岛素反应(pmol/L)ReimerMK,etal.Endocrinology.2003Mar;144(3):916-21.P=0.018P＜0.001P=0.026胰岛素曲线下面积(nmol/L×50min)P=0.046肠道激素分泌紊乱可导致肥胖及2型糖尿病发生MadsbadS.etal.DiabetesObesMetab.2014Jan;16(1):9-21脂毒性胰岛素抵抗体重增加β细胞功能障碍肠道激素紊乱胃排空和饱感失调糖耐量低减2型糖尿病糖毒性肥胖目录•肠道激素的认识历程•肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制•肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变•基于肠道激素的治疗现状及前景与正常个体相比，T2DM患者GLP-1水平显著降低Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.********20151050GLP-1水平(pmol/L)060120180240进餐时间(分钟)NGT(n=33)T2DM(n=54)*与T2DM患者相比，P0.05•研究纳入54例2型糖尿病(T2DM)患者、33例糖耐量正常(NGT)对照受试者和15例糖耐量受损(IGT)患者，给予混合早餐，在进餐前和进餐后的4h内采集所有受试者的血液，分析GLP-1、GIP等的血浆浓度与非肥胖个体相比，肥胖个体GLP-1水平易显著降低•研究纳入19例非糖尿病肥胖个体(BMI34.1-43.8kg/m2)和12例非肥胖个体(BMI20.4-24.7kg/m2)，比较两组进餐引起的GLP-1反应IntJObesRelatMetabDisord.2001Aug;25(8):1206-14.AUCGLP-1(180×pmol/l)P＜0.01与正常个体相比，T2DM患者GIP分泌水平正常，但促胰岛素分泌效应存在缺陷•研究纳入12例T2DM患者和12例健康受试者，给予所有受试者混合早餐，评估T2DM患者和健康受试者的空腹GIP和餐后GIP水平1时间(分钟)NH2端分析T2DM患者健康受试者COOH端分析T2DM患者健康受试者•研究纳入11例T2DM患者和22例健康受试者，其中6例T2DM患者输注GLP-1，5例T2DM患者输注GIP，两组患者输注时间均为60-120min2时间(分钟)血浆胰岛素(pmol/L)1.VilsbollT,etal.Diabetes.2001;50(3):609-13.2.ElahiDetal