2015年-恶性胸腔积液的诊治进展

浙江大学医学院附属第一医院呼吸科恶性胸腔积液的诊治进展浙江大学医学院附属第一医院呼吸科周建英浙江大学医学院附属第一医院呼吸科恶性胸腔积液是晚期肿瘤的常见并发症恶性胸腔积液的发生率高恶性胸腔积液是恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致，为恶性肿瘤常见并发症之一据统计，美国每年MPE的发病人数超150000人肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和恶性淋巴瘤（8%-26%）是导致恶性胸腔积液的前3位病因恶性胸腔积液患者预后差恶性胸腔积液患者平均生存期往往不到6个月中国实用内科杂志2008年2月第28卷第2期：85-87中国医刊2010年第54卷第4期：22-25AyantundeAA,AnnOncol.2007;18(5):945–949AnnSurg,1986,203:644-651浙江大学医学院附属第一医院呼吸科恶性胸腹腔积液的形成机制传统认为恶性胸腹腔积液的形成机制近来发现两类细胞因子参与调节恶性胸腹腔积液的形成诱导血管通透性的因子-血管内皮生长因子（VEGF）-金属基质蛋白酶（MMPs）-干扰素(INF)等免疫调节因子白介素-2(IL-2)肿瘤坏死因子(TNF）干扰素(INF)等毛细血管通透性↑静脉静水压↑淋巴管静水压↑胸腔内负压↑门静脉高压↑淋巴管阻塞，吸收↓毛细血管吸收↓胶体渗透压↓浙江大学医学院附属第一医院呼吸科英国胸科协会胸膜疾病指南（2010）治疗措施全身治疗：原发病灶对化疗敏感（如NSCLC、NHL、乳腺癌等）局部治疗1、临床观察2、治疗性胸腔穿刺引流术3、置入肋间引流管引流术4、胸腔内灌注硬化剂5、胸腔镜6、胸膜固定术浙江大学医学院附属第一医院呼吸科国外恶性胸腔积液的药物治疗现状药物名称有效率不良反应滑石粉81-100%胸膜炎性胸痛、发热和呼吸窘迫综合征四环素(强力霉素)15-92%胸痛及胃肠道反应博来霉素58%-85%发热，胸痛，咳嗽，肺纤维化促纤维化细胞因子转化生长因子研发中纤维蛋白溶解剂（链激酶、尿激酶）缺乏数据支持发热、寒战、头痛、过敏肿瘤坏死因子87%流感样症状滑石粉是国外治疗恶性胸腔积液的金标准药物浙江大学医学院附属第一医院呼吸科中国恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识（2014）治疗措施1、患者的症状和体能因素2、原发肿瘤的类型及对全身治疗的反应3、胸水引流后肺复张程度治疗方法1、临床观察2、治疗性胸腔穿刺术3、肋间置管引流及胸膜固定术4、门诊长期留置胸腔引流管5、胸腔内注射纤维蛋白溶解剂（尿激酶、链激酶）6、胸腔镜治疗7、其他治疗1、全身治疗（对化疗敏感的肿瘤）2、外科治疗（如胸膜切除术）3、胸腔内治疗（如IL-2、IFNβ、IFNγ、金黄色葡萄球菌及香菇多糖等）浙江大学医学院附属第一医院呼吸科NSCLC的基因图谱60%-70%的NSCLC检测出了驱动基因!!KumarakulasingheNB,vanZanwijkN,SooRA.Respirology,2015,20(3):370-378.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科穿刺活检标本根据肿瘤的不同部位，经皮肺穿刺、经支气管针吸活检术（TBNA）、超声内镜引导下经支气管针吸活检术（EBUS-TBNA）,内科胸腔镜，是临床上常用的获取肿瘤标本的方法。浙江大学医学院附属第一医院呼吸科本中心EGFR基因突变检测所有标本检测采用ARMS法本中心1834例NSCLC患者标本类型浙江大学医学院附属第一医院呼吸科病理类型样本量阳性例数突变率%腺癌154084154.6鳞癌185158.1腺鳞癌231147.8神经内分泌癌29413.8分化未明48714.6其他9111.1合计183487947.91834例NSCLCEGFR基因检测结果其他类型包括有混合性癌、粘液表皮样癌、腺样囊性癌、肌上皮癌、多行性癌、巨细胞癌等，其中1例混合性癌观察到EGFR突变阳性浙江大学医学院附属第一医院呼吸科本中心ALK融合基因检测本中心1825例NSCLC患者标本类型所有标本检测采用ventanaIHC法浙江大学医学院附属第一医院呼吸科1825例NSCLCALK融合基因检测结果病理类型样本量阳性例数突变率%腺癌1379896.5鳞癌31120.6腺鳞癌3126.5神经内分泌癌5823.4分化未明4612.2合计1825965.3浙江大学医学院附属第一医院呼吸科本中心ROS1融合基因检测所有标本检测采用ventanaIHC法本中心794例NSCLC患者标本类型浙江大学医学院附属第一医院呼吸科病理类型样本量阳性例数阳性率%腺癌608304.9鳞癌13600.0腺鳞癌1300.0神经内分泌癌2300.0分化未明14214.3合计794324.0794例ROS1基因检测病理类型及突变率腺癌76%鳞癌17%腺鳞癌2%神经内分泌3%分化未明2%腺癌鳞癌腺鳞癌神经内分泌分化未明浙江大学医学院附属第一医院呼吸科治疗选择适用人群评价临床观察原发肿瘤已明确但无症状的MPE患者需咨询专科医生意见治疗性胸腔穿刺术适用于体制虚弱和终末期患者反复穿刺易导致胸膜粘连包裹肋间置管引流及胸膜固定术预期生存期大于1个月的患者目前最常用的内科治疗门诊长期留置胸腔引流管肺萎陷或希望缩短住院时间的患者缩短住院时间，减少住院次数胸腔内注射纤维蛋白溶解剂多房性MPE，单纯引流效果不佳患者极少出现免疫介导的不良反应或出血倾向等并发症经胸腔镜治疗广泛用于MPE的治疗安全，并发症低，同时进行诊断、胸水引流和胸膜固定术其他治疗全身治疗全身化疗敏感患者外科治疗胸膜切除术创伤大，病死率高，极少使用胸腔内治疗胸腔灌注药物缺乏多中心大样本RCT证实恶性胸腔积液的治疗选择恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识（2014年）浙江大学医学院附属第一医院呼吸科临床观察临床观察是指针对MPE本身不做任何治疗干预，推荐用于原发肿瘤已明确但无症状的MPE患者。对有症状的MPE患者，需咨询呼吸科专科医生的意见，决定是否采取单纯的观察。浙江大学医学院附属第一医院呼吸科MPE进展会出现症状而需进一步治疗。反复行治疗性胸腔穿刺术可暂时缓解呼吸困难，使部分预期生存时间短、体能状况差的患者避免住院，适用于体质虚弱和终末期患者。反复胸腔穿刺易导致壁层和脏层胸膜粘连包裹，影响内科胸腔镜检查的操作视野。胸腔穿刺排液后1个月内MPE复发率较高，因此不推荐用于预期寿命超过1个月的患者。穿刺后胸水迅速增多提示需要尽快采取其他治疗措施。如膨胀不全、心功能不全、肺栓塞及肿瘤压迫或侵袭血管等情况。治疗性胸腔穿刺术浙江大学医学院附属第一医院呼吸科预期寿命极短患者可于肋间置人小口径引流管引流胸水缓解症状。若无明显肺萎陷，肋间置管引流后应行胸膜固定术防止MPE复发。理想的硬化剂必须具备以下几个特征：分子量大、有化学极性、局部清除率低、全身清除迅速、剂量-反应曲线陡峭、人体可耐受且无或仅有轻微的不良反应等多项研究显示，滑石粉是最有效的胸膜固定硬化剂。我国目前不生产也不销售可供用于胸膜固定的医用滑石粉。肋间置管引流及胸膜固定术浙江大学医学院附属第一医院呼吸科门诊长期留置胸腔引流管留置胸腔引流管是控制复发性MPE的一种有效方法，尤其对肺萎陷的或希望缩短住院时间的患者。该治疗方法可缩短住院时间，减少住院次数，可能减少治疗费用。每隔一段时间将导管与真空引流瓶连接进行引流，可促进肺复张和胸腔闭锁，大多数引流管短期留置后可拔除。浙江大学医学院附属第一医院呼吸科胸腔内注射纤维蛋白溶解剂胸腔内注射纤维蛋白溶解剂是通过降解胸膜腔中的纤维蛋白，降低胸腔积液的黏稠度，清除胸膜粘连及分隔，避免或减少多房性包裹性胸腔积液形成。与全身用药不同，胸腔内注射纤维蛋白溶解剂极少出现免疫介导的不良反应或出血倾向等并发症。对多房性MPE、单纯引流效果不佳的患者，推荐胸腔内注射纤维蛋白溶解剂如尿激酶、链激酶等减轻胸膜粘连、改善MPE引流，缓解呼吸困难症状。浙江大学医学院附属第一医院呼吸科经胸腔镜治疗胸腔镜术是一种安全、并发症发生率低的操作，在镇静或全麻状态下行胸腔镜术已广泛用于MPE的治疗。优势：一次操作中可同时进行诊断、胸水引流和胸膜固定术。全麻状态下经胸腔镜可直视肺脏再膨胀情况，明确肺脏是否有萎陷，进而指导下一步治疗，有助于肺复张及滑石粉喷洒后的胸膜固定。胸腔镜术的围术期病死率低(0.5％)。最常见的并发症为脓胸和继发于感染或复张性肺水肿的急性呼吸衰竭。浙江大学医学院附属第一医院呼吸科内科胸腔镜近2年完成内科胸腔镜检查和治疗150例良恶性疾病各占50%左右恶性疾病包括肺癌、胸膜间皮瘤、乳腺癌、淋巴瘤等良性疾病包括结核、脓胸、寄生虫等。浙江大学医学院附属第一医院呼吸科其他治疗全身治疗（对化疗敏感的病人）外科治疗（如胸膜切除术）胸腔内治疗（如IL-2、IFNβ、IFNγ、金黄色葡萄球菌及香菇多糖等）浙江大学医学院附属第一医院呼吸科国内恶性胸腔积液的药物治疗现状国内无医用滑石粉销售，且由于其剧烈胸痛，国内基本不用其他药物均为小样本探索数据分类评价有效率%硬化剂因胸痛发热等不良反应几乎不用*化疗药恶心，呕吐，胸痛，发热，等顺铂50-60博来霉素63-70生物反应调节剂近年来较多使用IL-248-72OK-43260-73TNF56-76中药制剂近年来较多使用香菇多糖43-64榄香烯乳胸痛副反应巨大76.7-80抗血管生成药物能降低浆膜腔积液VEGF水平重组人血管内皮抑素58贝伐单抗联合顺铂83浙江大学医学院附属第一医院呼吸科恶性胸腔积液治疗面临的挑战各种治疗手段均存在一定局限性：副作用大、并发症多、复发率高缺乏多中心大样本RCT研究治标不治本浙江大学医学院附属第一医院呼吸科治疗恶性胸腔积液的新选择-肿瘤坏死因子一类生物新药通用名：注射用重组改构人肿瘤坏死因子规格：50万单位/瓶剂型：冻干粉针剂贮藏：2-8℃避光保存包装：2ml西林瓶，2瓶/盒浙江大学医学院附属第一医院呼吸科TNF治疗恶性胸腔积液的作用机理TNF可以促进胸膜间皮细胞增殖，提高细胞外基质的主要成分胶原蛋白的合成，使胸膜修复增厚，阻止恶性胸水再次生成AmJPhysiolLungCellMolPhysiol265:L382-L388,1993.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科肿瘤坏死因子治疗恶性胸腔积液的国内临床研究注射用重组改构人肿瘤坏死因子IV期临床研究注射用重组改构人肿瘤坏死因子IV期临床研究浙江大学医学院附属第一医院单中心数据浙江大学医学院附属第一医院呼吸科IV期浙江大学医学院第一附属医院分中心研究简况中心编号：016承担病例数：恶性胸腔积液10例研究时间：2013年9月-2014年3月浙江大学医学院附属第一医院呼吸科恶性胸腔积液入组病例一览表筛选号性别年龄原发病用药次数是否初治28天内疗效评价001女60肺腺癌3是PR002男54肺腺癌3是PR003男57肺腺癌3是PR004女56肺腺癌3是PR005男66肺腺癌4是脱落007男40肺腺癌3是CR012男68肺腺癌3是CR015女57肺腺癌3是SD016男68肺癌3是PR入组恶性胸腔积液10例，其中1例剔除、1例脱落浙江大学医学院附属第一医院呼吸科总数全身用药用药次数初/复治RRCBR是否3次初治复治CR2112287.5%100%PR52355SD1111合计83588浙江大学医学院第一附属医院分中心疗效评价可进行疗效评价恶性胸腔积液病例8例，有效率87.5%，临床获益率100%浙一分中心数据均为初治患者，部分联合全身化疗浙江大学医学院附属第一医院呼吸科结论恶性胸腔积液国外指南推荐滑石粉局部灌注，但由于其强烈的副反应不适用于国内患者，且目前国内无销售天恩福单药腔内给药治疗初治恶性胸腔积液有效率74.54%，治疗复治恶性胸腔积液有效率55.75%单中心数据显示天恩福单药腔内给药治疗初治肺癌恶性胸腔积液有效率高达90.24%，建议初治患者行早期干预天恩福单药胸腔灌注不良反应仅为轻微流感症状，是恶性胸腔积液治疗的新选择浙江大学医学院附属第一医院呼吸科谢谢！