临床常见真菌、真菌感染及抗真菌药物

LOGO临床常见真菌、真菌感染及抗真菌药物卫生部第四期临床药师培训学员李智CompanyLogo临床常见真菌1临床常见真菌感染2临床常用抗真菌药物3CompanyLogo真菌概述真菌及其分布真菌为真核细胞生物，在自然界中无处不在。绝大多数不致病，只有少数有致病性。真菌有其独特的细胞结构，且较完整，有细胞壁，有完整的细胞核，真菌的繁殖靠形成孢子。真菌为人体正常菌群的一部分，在人体口腔、上呼吸道、肠道、泌尿道及皮肤表面均有少量存在，与细菌起着重要的生态平衡作用。当机体免疫功能下降或正常菌群相互制约作用失调时，真菌便会大量繁殖，引起疾病。CompanyLogo真菌概述真菌的形态与结构真菌与细菌在大小、结构和化学组成方面有很大差别。真菌比细菌大几倍甚至几十倍。真菌在菌体外有一层坚硬的细胞壁：·最外层是糖苷类，·第二层是糖蛋白，·第三层是蛋白质，·第四层是几丁质的微原纤维。CompanyLogo真菌分类按细胞分单细胞真菌多细胞真菌在环境适合的情况下长出菌丝酵母型真菌不产生菌丝类酵母型真菌有假菌丝CompanyLogo按形态分双向真菌酵母菌型霉菌型念珠菌曲霉菌属非曲霉菌属隐球菌毛孢子菌白色念克柔念平滑念近平滑念热带念烟曲霉黄曲霉毛霉根霉镰刀霉组织胞浆菌孢子丝菌CompanyLogo酵母菌的形态结构酵母菌是一些单细胞真菌，一般呈圆形、卵圆形、圆柱形，不产生菌丝。CompanyLogo烟曲霉的形态结构CompanyLogo黄曲霉的形态结构CompanyLogo真菌概述按致病性分致病性真菌条件致病性真菌巴西副球孢子菌申克孢子丝菌荚膜主旨胞浆菌粗球孢子菌念珠菌曲菌隐球菌毛霉菌CompanyLogo临床常见真菌1临床常见真菌感染2临床常用抗真菌药物3CompanyLogo真菌感染浅部真菌感染深部真菌感染CompanyLogo真菌感染浅部真菌感染寄生或腐生于角蛋白组织（表皮角质层、毛发、甲板）的真菌统称浅部真菌。浅部真菌感染是指有浅部真菌侵犯表皮的角质层、毛发、指（趾）甲等，引起的炎症反应。一般不侵犯皮下等深部组织和内脏，故不引起全身性感染。CompanyLogo真菌感染深部真菌感染是指真菌侵犯内脏、骨骼、肌肉、皮下组织、黏膜等部位引起的感染。在一定条件下可播散引起全身感染（SFI）。深部真菌感染常表现为肺炎，中枢神经系统感染，黏膜及皮下组织、骨、关节、泌尿生殖系统感染和败血症。CompanyLogoCompanyLogo深部感染的主要条件致病菌有：念珠菌新生隐球菌曲霉菌CompanyLogo念珠菌以白色念珠菌最为常见，致病力也最强。通常存在于人的口腔、上呼吸道、肠道及阴道粘膜。机体抵抗力下降或菌群失调是其侵入机体的主要原因。CompanyLogo正常人体处于新生隐球菌污染的环境中，发病极少。当机体抵抗力降低时，才侵入人体而致病。通过呼吸道吸入孢子是主要的感染方式，最初感染灶都在肺部，一般预后良好。也可从肺部经血播散至其他部位，最易侵犯中枢神经系统，引起脑膜炎，往往预后不良。新生隐球菌CompanyLogo最常见的引起人类疾病的是烟曲霉，主要由呼吸道侵入，引起呼吸道哮喘和肺部感染，也可侵入血流播散至各器官引起全身性感染。黄曲霉产生的黄曲霉毒素（AF）具有极强的毒性和致癌性，可引起真菌毒素中毒症和癌，主要诱发肝癌。黄曲霉毒素（AF）主要污染粮油及其制品，其中以玉米、花生、棉子及混合饲料的污染最为严重。曲霉菌CompanyLogo条件致病真菌感染危险因素血液系统肿瘤粒细胞减少骨髓移植器官移植ICUHIV感染广谱抗生素应用ICU皮质激素糖尿病静脉插管骨髓移植器官移植CompanyLogo当前真菌感染的特点白色念珠菌感染为主（50-60%）曲霉菌感染上升非白念感染上升某些真菌生前不易出现阳性CompanyLogo其他(24/33)真菌感染(8/33)曲霉感染(7/8)念珠菌感染(1/8)一项长期接受大剂量皮质激素治疗并发生肺侵润患者肺部真菌感染的研究结果显示应用大剂量皮质激素易导致肺部真菌感染*8例患者最后确诊真菌性肺炎，其中7例为曲霉感染.CompanyLogo一项关于真菌感染的全国监测研究：念珠菌属是最常见的分离菌株光滑念珠菌16%白念珠菌54%近平滑念珠菌15%热带念珠菌8%克柔念珠菌2%其他念珠菌5%摘自PfallerMAetalandTheSENTRYParticipantGroupAntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.CompanyLogo1980-1997年美国侵袭性真菌感染的死亡率88.McNeilMMetal.ClinInfectDis.2001；33：641-647.19811986199119960.00.60.40.2每100,000人群的死亡率曲霉菌其它真菌念珠菌侵袭性曲霉病死亡率逐年上升CompanyLogo56%19%6%6%5%8%0%10%20%30%40%50%60%单纯肺部多器官受累中枢神经系统局部皮肤鼻窦其它肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位侵袭性曲霉菌感染部位调查结果3.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.CompanyLogo临床常见真菌1临床常见真菌感染2临床常用抗真菌药物3CompanyLogo抗真菌药物CompanyLogo抗真菌药物研制历程024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005#ofdrugs5-FC咪康唑Miconazole酮康唑KetoconazoleYearFluconazole氟康唑Itraconazole伊曲康唑卡泊芬净CaspofunginVoriconazole伏立康唑阿尼芬净AnidulafunginPosaconazole泊沙康唑MoAbs?两性霉素B脂质体TerbinafineCompanyLogo常用抗真菌药物的分类药物商品名作用机制多烯类两性霉素B直接作用于真菌细胞膜，与麦角固醇结合，使之结构与功能发生改变，形成膜孔道，细胞内物质外漏而至真菌死亡。制霉菌素唑类氟康唑大扶康影响真菌细胞膜麦角固醇的合成，是麦角固醇合成减少，导致麦角固醇耗竭，使膜完整性、通透性和膜上的许多酶活性改变而起作用。伊曲康唑斯皮仁诺伏立康唑威凡棘白菌素类卡泊芬净科赛斯抑制和干扰真菌细胞壁的主要成分β-葡聚糖的合成，有效抑制和杀灭真菌。CompanyLogo抗真菌作用靶点麦角固醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成GS棘白菌素类–抑制酶类:卡泊芬净,米卡芬净多烯类–与麦角固醇结合:两性霉素B,两性霉素B脂质体,制霉菌素唑类–抑制负责合成的CYP-450酶:氟康唑,伏立康唑,伊曲康唑,泊沙康唑CompanyLogo作用于真菌细胞膜的抗真菌药多烯类和唑类真菌细胞膜最主要固醇是麦角固醇，人类细胞含有胆固醇。多烯类：与真菌细胞膜麦角固醇形成复合体如两性霉素B，与人细胞胆固醇有一定的交叉作用，可作用于人体的细胞膜，产生毒性。如肝肾毒性及输液反应。唑类：抑制在细胞膜中负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。药物间相互作用多，肝功能影响明显。CompanyLogo两性霉素B抗菌谱广，作用强。几乎对所有真菌均有抗菌活性，对念珠菌、新生隐球菌、组织胞浆菌、曲霉属等多数菌种有抗菌活性。①口服几乎不被胃肠道吸收，需静脉给药。②药物分布最高的为肾，脑脊液中浓度较低。③血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障。④血浆半衰期为24h。药代动力学抗菌谱CompanyLogo两性霉素B临床用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。静脉给药每天0.5-1mg／kg，开始以1-5mg／d小剂量给药。视耐受情况每日或隔日增加5mg，滴注时间≧6h，注意避光；含脂质剂的推荐剂量为两性霉素B脂质分散体3-4mg／kg。两性霉素B脂质复合物5mg／kg。两性霉素B脂质体3-5mg／kg，亦主张从低剂量开始逐渐增加。临床应用CompanyLogo两性霉素B优点：①抗真菌谱广，疗效确切。②耐药菌少，半衰期长（24h），可一日一次用药。缺点：①蛋白结合率高＞90%，血药浓度相对较低，不进入脑脊液。②毒性大，不良反应多（即刻反应、肝肾毒性、血液毒性、心脏毒性、低钾）。③给药需从小剂量递增，静滴时间长。CompanyLogo两性霉素B的剂型1.两性霉素B脱氧胆酸盐（DOC）2.脂质体两性霉素B（L-AMB）3.两性霉素B脂质复合体（ABLC)4.两性霉素B胶体悬液（ABCD）CompanyLogo氟康唑对念珠菌属的白念与隐球菌属效果较好，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无效，对曲霉菌感染无效。①口服易吸收，进食与胃酸对药物吸收基本无影响；②血浆消除半衰期长，约为20-30h，每日只需给药1次；③易穿透血脑屏障，在脑脊液中的浓度约为其血药浓度的60％药代动力学抗菌谱CompanyLogo氟康唑临床应用及用量用法常用剂量疗程念珠菌血症、播散性念珠菌病和其他侵袭性念珠菌感染第1天400mg，随后每天200mg根据临床治疗反应而确定重症患者每日剂量可增至400mg侵袭性隐球菌病每日400mg不少于6～8周预防用药的剂量范围为每日50～400mg，具体剂量可根据患者发生真菌感染的危险程度而定CompanyLogo氟康唑药物相互作用①为肝药酶抑制剂，可抑制华法令、环孢素A、苯妥英钠、茶碱、咪达唑仑等药物的代谢，从而增加其副作用。故合用时应及时调整给药剂量，谨慎使用。②利福平、异烟肼与氟康唑同时使用时，可降低后者疗效。③与氢氯噻嗪合用，可使本药的血药浓度升高40%。④与肝毒性药物合用时，可使肝毒性的发生率增加。CompanyLogo氟康唑有口服和静脉剂型。能很好渗入脑脊液，可用于中枢真菌感染。主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者应降低药物剂量。不良反应相对较少，如恶心呕吐、腹痛腹泻、皮疹等，偶出现肝肾毒性。CompanyLogo伊曲康唑念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌等。对镰刀霉活性较低，对毛霉感染无效。抗菌谱推荐剂量为第1、2天200mg／次，2次／d，静脉滴注；第3天起200mg静脉滴注，1次／d，滴注时间不少于1h，用药超过14天的安全性尚不明确。口服溶液200mg／次，2次／d。甲真菌病：①冲击疗法：一次0.2，一日两次，连服一周。指甲感染需2个冲击疗程，趾甲感染需3个冲击疗程。每疗程间应间隔3周。②连续治疗：一日0.2，共服用3个月。临床应用及用量用法CompanyLogo伊曲康唑①为脂溶性药物，餐时或餐后服用生物利用度最高。胃酸降低会影响吸收。②与血浆蛋白结合率高（99.8%），因此在体液（如脑脊液）的浓度低，在组织的浓度高，在易发生真菌感染的组织易积蓄。③在皮肤内的药代动力学比较独特，只要通过皮脂输送，导致皮肤内浓度高于血浆5-10倍。故适用于对皮肤真菌感染的治疗，尤其是指（趾）甲的感染。④主要经CYP3A4代谢，代谢产物主要为具有抗真菌活性的羟基化伊曲康唑，抗菌活性与原型药物相似。半衰期为1-1.5天，多次给药后半衰期还可延长。⑤肾功能不全者对药物代谢无明显影响。药代动力学CompanyLogo伊曲康唑胃肠道不适皮疹、搔痒头痛、眩晕肝脏酶短暂性升高，重度肝脏毒性（罕见）心血管事件：由于有引起严重心血管事件的危险，禁止与西沙必利、哌咪嗪、奎尼丁、多非利特和左美沙朵同时使用不良反应CompanyLogo伊曲康唑药物相互作用多。包括免疫抑制剂环孢霉素与他克莫司、某些抗肿瘤药物（如长春新碱）、苯妥英、苯二氮、甲基强的松龙、地高辛、奎尼丁等，可增加后者血药浓度。伊曲康唑如与利福平、利福布丁、异烟肼等联用，其血清水平降低。有报道，与口服降糖药（甲苯磺顶脲、格列吡嗪、格列苯脲、二甲双胍）合用，可出现严重低血糖。药物相互作用CompanyLogo伊曲康唑口服剂型，胶囊和口服液；静脉剂型