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新版GMP解读与分析安全监管注册处NO.1摘要基本情况与98版条款对比应对策略新版GMP基本情况历经5年修订两次公开征求意见2011年2月12日发布2011年3月1日起施行共有14章、313条新版GMP框架GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂中药饮片放射性药品医用气体计算机系统原辅料和包装材料的取样确认与验证药用辅料药品GMP的修订药品GMP基本要求五个附录：无菌药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药98版药品GMP的另外三个附录暂不修订中药饮片、放射性药品、医用气体修订重点：药品GMP基本要求、无菌药品附录基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关药品GMP要求，原料药附录主要参考了ICHQ7。GMP基本要求包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运和召回、自检、附则等14章、54小节、313条，共计约3.2万字。98版GMP及相应的条款数量新修订药品GMP及相应条款数量1、总则2条1、总则4条2、质量管理4节11条2、机构与人员5条3、机构与人员4节22条3、厂房与设施23条4、厂房与设施5节33条4、设备7条5、设备6节31条5、物料10条6、物料与产品7节36条6、卫生9条7、验证4条7、确认与验证12条8、文件5条8、文件管理6节34条98版GMP及相应的条款数量新修订药品GMP及相应条款数量9、生产管理8条9、生产管理4节33条10、质量管理3条10、质量控制与质量保证9节61条11、委托生产与委托检验4节15条11、产品销售与收回3条12、产品发运与召回3节13条12、投诉与不良发应报告3条13、自检2条13、自检2节4条14、附则4条11个术语14、附则4条42个术语药品GMP基本要求适用于所有药品的生产详细描述了药品生产质量管理规范的基本要求基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容修订强调人员和质量体系的建设明确提出了质量风险管理的概念主要修订内容要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系；对委托生产和委托检验也提出了明确要求；对无菌药品的要求大大提高引入的新概念质量受权人变更控制偏差处理纠正和预防措施（CAPA）超标结果调查（OOS）供应商审计和批准产品质量回顾分析持续稳定性考察计划设计确认质量风险管理缺陷情况以风险评估判定原则为基础，基本保持与国际通用的判定原则的一致性，具体变化如下：1.采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。2.将弄虚作假能欺诈行为定为严重缺陷。3.增加可根据实际风险大小，将几项一般缺陷或者主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷的规定4.所评定的风险与产品的类别有关。结论属于下列情形之一的可判定检查结果为“符合”：1、只有一般缺陷；2、有主要缺陷，但整改情况和计划证明企业能够采取必要的措施对缺陷进行改正。结论属于下列情形之一的可判定检查结果为“不符合”：1、有严重缺陷；2、有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制；3、重复出现前次检查发现的主要缺陷，表明企业没有整改，或没有适当的预防措施防止此类缺陷再次发生。配套文件关于贯彻实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的通知关于实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关事宜的公告关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告GMP指南实施意见自2011年3月1日起，凡新建药品企业、新建（改、扩建）车间均应符合新版GMP的要求。血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版GMP要求。其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版GMP要求。未达到新版GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。与98版GMP条款的比较第一章总则与98版相比的主要变化1、增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从研发、技术转移、药品制造以及到临床使用全过程的管理概念；2、增加了药品质量体系及GMP的控制目标3、增加了企业执行GMP的“诚信”要求作为规范执行的基础。质量体系示例：4项主要缺陷①无菌区A级未进行动态监测；工艺验证没有动态监测数据②灭菌曲线异常未进行偏差分析。③在相关的趋势分析/质量回顾中，没有制定警戒限、行动限；综合评价：质量体系存在严重问题①企业不具备产品趋势分析、质量评价、风险管理的能力；②灭菌偏差没有进行有效处理和评价；③无法评估产品质量风险。诚信案例：1、原辅料伪造或篡改分析结果2、培养基模拟灌装验证数据造假第二章质量管理新增章节作为GMP编写总的框架和纲领，阐述质量保证、GMP、质量控制的关系提出质量风险管理的管理理念分为原则、质量保证、质量控制、风险管理四部分产品放行缺陷：1、对××对注射液因架子滑落导致损失药液的偏差，质管部未签署意见即放行。2、仓储部无××片剂的放行单。第三章机构与人员新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对相应人员的要求，比如对企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人，其学历由现在的大专以上提高到本科以上，并要求有实践经验和管理经验。生产负责人—三年、一年质量负责人—五年、一年质量受权人新版GMP明确规定了质量受权人的资质、主要职责，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。质量受权人来自于欧盟的管理经验，是企业内部负责质量监督、产品放行的专业人员，独立行使职责，不受企业负责人和其他人员干预。国家局自2009年开始推动实施质量受权人制度，我市先后在疫苗、注射剂、基本药物生产企业全面实施。新版药品GMP将该制度予以明确，意味着所有药品生产企业均应实施质量受权人制度。第四章厂房与设施增加厂房与设施的总的原则防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求规定基本要求生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估与非药用产品的生产厂房共用限制要求关键的洁净设施的设计原则的变化洁净等级的变化，采用ISO14644标准没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求不同洁净等级直接的压差为10Pa捕尘装置硬性规定的取消洁净级别新版GMP由原来的30万级、10万级、万级、局部百级修改为10万级、万级、局部百级（其中包括不同背景的局部百级），去掉30万级，并且局部百级和万级洁净区的悬浮粒子检测方法也由原来的静态改为动态，所有洁净区的沉降菌检测方法也由原来的静态改为动态，进一步对硬件设施提出了更高的要求98版洁净室(区)空气净度级别表洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5µm≥5µm浮游菌/立方米沉降菌/皿100级（5）3,5000（29）5110,000级（7）350,0002,0001003100,000级（8）3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,0001,00015新版各级别空气悬浮粒子的标准级别静态动态空气尘粒最大允许数/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净区微生物监测的动态标准级别浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－硬件的改造无菌制品附录（冻干粉针剂、小容量注射剂）口服液体和固体制剂：参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置。中药制剂：中药提取、浓缩、收膏工序采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。小容量注射剂采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。硬件的改造原料药（附录2）第三条：非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置第四条：质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。无菌药品附录这是新版GMP作实质性修改最多的部分。是需要相应改动硬件最多的部分。1、环境控制与国际要求达到基本一致，对层流、关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准；2、将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范3、对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具体的要求，在无菌验证的要求上与国际上完全保持一致。最终灭菌产品的生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗非最终灭菌产品的生产操作示例B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌隔离系统37在线监测系统在线监测悬浮粒子、微生物空气流动方向检测生产区第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。称量室第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：污染与交叉污染、清场与清洁等压差新版：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。98版：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。温湿度98版：18～26℃、45%～65%10版：第四十二条厂方应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接的受到影响。第五章设备强化了设备的清洗和存放要求强化了计量校验的管理校准的概念提出失效、失准的计量仪表的控制制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求注射用水贮存方式的变化水系统的日常监测与趋势分析注射用水新版：纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。98版：注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。新版：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。98版：工艺用水应符