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目录一、研究目的及意义二、国内外研究概况三、祖国医学研究四、研究内容及拟解决的关键问题五、研究方法六、观察指标七、疗效评价八、操作方法九、统计分析及技术路线十、研究进度十一、经费预算十二、参考文献1研究的目的、意义脓毒症相关性脑病是脓毒症引起的弥漫性脑功能障碍，是患者死亡率的重要预测因子，目前认为脓毒症时机体所产生的大量炎性介质作用于大脑是脓毒症相关性脑病(septicassociatedencephalopathy，SAE)最重要的发病原因。近年来,脓毒症的研究不断深入,但脓毒症相关性脑病的研究和报道相对较少,特别是在治疗方面，目前主要直接针对脓毒症,对脑损伤尚无特效疗法,预后较差。脓毒症是严重的感染性疾病，全球总发病率和死亡率均较高，重症脓毒症和感染性休克病人病死率更高，有报道约20%～52%，目前已经成为ICU死亡的主要原因。本研究将观察中医药早期干预脓毒症患者脓毒症相关性脑病的病情轻重程度、所对应的中医证候，从而达到宏观辨证与微观辨证的统一，为中西医结合进一步治疗脓毒症相关性脑病提供有效的依据。早期中医药干预对于控制全身炎症反应综合征、控制血糖及预防其他脏器功能衰竭，或降低脓毒症相关性脑病的发病率及改善脓毒症相关性脑病的临床症状，从而降低病死率，有着非常重要的作用。脓毒症相关性脑病归属于中医“神昏”范畴。本病病位在心脑清窍,由热毒、痰浊、瘀血而致气机逆乱,蒙蔽清窍,或气血虚耗,阴阳衰竭,清窍失荣,与肝、脾、肾关系密切,病性以实邪致病居多。发病过程中,各种病因病机可以互相影响,互相转化,形成虚实夹杂的症候群[1]。中医药在治疗神昏领域有着丰富的经验和显著的疗效。我们采用中医辨证与辨病相结合的思路，运用科学地理法方药，在中医药干预ICU脓毒症相关性脑病的研究领域有所创新和突破。2国内外进展情况2.1脓毒症相关性脑病的机制2.2脓毒症相关性脑病的危害2.3脓毒症相关性脑病的治疗脓毒症相关性脑病的机制脓毒症相关性脑病的病理生理机制较复杂，有多种病理生理机制参与，具体尚不明确，目前研究表明可能包括脑微血管内皮细胞功能障碍，血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)的破坏，脑局部炎症细胞的浸润，炎症介质的参与，脑灌注的下降，脑微血管调节障碍，星形胶质细胞和神经元功能障碍，神经递质紊乱，线粒体功能障碍，细胞凋亡，氧化应激和钙失调等[2]。姚咏明[3]等的研究发现，SAE的发病机制包括以下几个方面：（1）脑血管功能障碍:脓毒症时，脑血管内皮存在不同程度的损伤。从而引起微血管血栓形成、毛细血管通透性增加、血管扩张及低血压等，进而导致脑组织缺氧和器官损害。（2）细胞因子:脓毒症状态下机体产生大量细胞因子，细胞因子主要通过两条途径作用于中枢神经系统(CNS):①刺激感觉传入冲动尤其是迷走神经间接作用于CNS；②通过没有血脑屏障结构的室周器或由脑血管或胶质合成后直接作用于CNS。（3）氨基酸和神经递质异常:研究显示，脓毒症时血浆芳香族氨基酸与支链氨基酸的比例升高，且脑病的严重程度与血浆芳香族氨基酸浓度呈正相关，脑内芳香族氨基酸过多致假神经递质产生，从而取代正常神经递质，干扰神经细胞功能，出现一系列神经精神症状甚至昏迷。（4）一氧化氮(NO)的毒性作用:内毒素和细胞因子能诱导神经细胞合成诱生型一氧化氮合酶(iNOS)，iNOS以还原型辅酶II(NADPH)、氧、精氨酸等为底物合成NO及过氧化物，这些产物在杀伤入侵微生物的同时也致宿主细胞损伤[4,5]。过多的NO可降低细胞色素C与氧的亲和力，从而抑制线粒体呼吸链功能。（5）抗坏血酸代谢障碍:抗坏血酸是一种水溶性异己酮糖酸，在正常脑细胞中浓度较高。据报道，脓毒症相关性脑病患者血与脑脊液中抗坏血酸浓度较正常人显著降低，且脑脊液抗坏血酸浓度与脑病的严重程度呈负相关，提示与氧化剂清除障碍、氧化刺激损伤有关[6]。（6）谷氨酸兴奋毒性：脓毒症时脑细胞外液谷氨酸浓度可较正常升高5倍，而细胞外高浓度谷氨酸可引起钠离子内流，继发水分进入细胞造成神经细胞水肿；同时可介导钙离子内流，引起细胞变性坏死等病理损害。上述不同致病机制之间互相影响、互相促进，下丘脑-垂体-肾上腺轴在其中发挥着重要的作用[4]。BBB通透性增加能加重局部脑水肿，继而促进微循环障碍的恶化；同样，微循环缺血缺氧及大量炎性介质的产生也是内皮细胞和星形胶质细胞功能障碍的重要原因之一，对于BBB开放起促进作用，如此反复，形成恶性循环。脓毒症相关性脑病的危害脓毒症是严重的感染性疾病，全球总发病率约800万/年，死亡人数1.4万/天，我国发病率也达到300～400万/年。重症脓毒症和感染性休克病人病死率更高，有报道约20%～52%，目前已经成为ICU死亡的主要原因。脓毒症相关性脑病是脓毒症发展到一定阶段的并发症，出现脑功能障碍的脓毒症患者预后较差，即使最后幸存者也会遗留有不同程度的认知功能障碍，给家庭及社会带来巨大的危害。王露[7]通过回顾性研究，将109例脓毒症患者分为有、无脑功能障碍两组，通过研究证实：脓毒症发生脑病患者的病死率明显高于无脑病患者。因此，对脓毒症相关性脑病的关注和治疗显得更加重要。脓毒症相关性脑病的治疗虽然SAE的发病率高，危害性大，但目前仍然没有针对SAE的特别有效的治疗方法，早期积极控制SAE发生的危险因素是预防SAE的有效手段，SAE的预后取决于对脓毒症的治疗情况。因此，应积极治疗原发病，提供对症支持措施，例如尽早清除感染源，合理使用抗感染药物，营养及免疫支持治疗，血液净化治疗，防止多器官功能障碍综合征（MODS）和代谢紊乱[8]。针对SAE发展的不同阶段，应采取有区别的治疗措施。早期以病因治疗为主，采取积极有效的液体复苏以保持足够的脑灌注压，避免缺氧和低碳酸血症的发生，合理应用抗菌药物、营养及免疫支持治疗可有效防止SAE的发生与发展。在脓毒症阶段应加强抗感染治疗，进行免疫调理，进行血液净化治疗清除毒素、炎症介质及细胞因子，重视对SAE的预测，及时阻断其进程；晚期患者处于MODS阶段，重点需要加强对患者重要器官功能的维护，防止器官功能衰竭。如果证据显示患者存在脑水肿或者颅内压升高，可以适当应用甘露醇或高渗盐水等脱水治疗。胰岛素强化治疗[9]、活化蛋白C、糖皮质激素在SAE的治疗上可能会有一些作用，然而还没有足够的证据表明上述药物可以降低SAE的发病率或改善其临床症状。胰岛素强化治疗类似于高血糖的降糖作用，它可能是对神经细胞氧化应激和细胞凋亡的一种保护；活化蛋白C可能改善严重脓毒症患者预后，但只对严重的SAE患者有效。活化蛋白C既能降低Glasgow昏迷指数13的患者的S100B水平，又不影响病死率[10]，其作用主要是快速改善心血管及呼吸系统的功能；类固醇不仅具有减轻全身炎症反应，减轻脑水肿，改善血脑屏障的功能，也可以调节小脑胶质细胞的功能，氢化可松可以预防创伤后应激反应综合征，说明它们参与了应激表达；用支链氨基酸治疗SAE可以降低大脑中的芳香族氨基酸，使患者血浆中氨基酸比例失衡纠正，使脑病临床表现消退，并且能促进正常神经递质合成的恢复；而用多黏菌素B固化纤维血滤能提高血液中支链/芳香氨基酸比率，而且能减少血液中内毒素、IL-6水平[11]；补充维生素C可以减轻氧化应激反应对脑组织的损伤，增加脑细胞内抗坏血酸水平，可能会降低脓毒症患者患SAE的风险[12]。胡悦育等[13]通过盲肠结扎穿刺法（CLP)建立脓毒症模型，经研究表明：脓毒症脑病发病与海马区细胞调亡有关。而Omi/HtrA2蛋白酶特异性抑制剂Ucf-101能明显减少海马区细胞调亡，减轻炎症和氧化应激损害，保护大鼠认知记忆功能。因此Ucf-101对脓毒症脑病有神经保护作用，这也为脓毒症脑病治疗提供了新靶点。尿胰蛋白酶抑制剂（Urinarytrypsininhibitor,UTI），是一种来源于成人尿的丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制中性粒细胞浸润和弹性蛋白酶等化学介质的释放来发挥抗炎作用。郑李娜等[14]的研究表明腹腔注射乌司他丁可能是通过改善大鼠血清TNF-alpha,IL-1beta和NSE水平改变和减少大鼠海马CA1区神经元NSE免疫反应性，从而对脓毒症及脓毒症所致急性认知功能障碍发挥治疗效应。邵敏等[15]的研究发现：临床上对脓毒症患者检测CD4+、CD25+调节性T细胞/Thl7平衡状态有助于了解患者的细胞免疫状态，预测患者的预后。综上所述，目前该病的主要治疗措施是控制脓毒症,以控制和恢复脑功能,抗感染为目标。一般情况下,当脓毒症通过有效的治疗得到控制时,患者的意识水平将很快恢复。现在的治疗一般结合应用胰岛素增强治疗,活化蛋白Ｃ、糖皮质激素、支链氨基酸、保持内环境稳态等来治疗手段,将来可能有选择性炎症因子受体拮抗剂或其它针对脓毒症相关性脑病发病机制治疗措施的研究和出现将应用于脓毒症相关性脑病患者[7]。3中医学对脓毒症相关性脑病的研究脓毒症相关性脑病归属于中医“神昏”范畴。传统中医理论认为“神”包括两方面含义：广义的神，指人体的整个生命活动的外在反映；狭义的神，指人的精神活动，包括意识、思维和情志活动。李淑珍[16]就认为：神昏是以神志不清，昏不知人，不省人事为特征的内科常见急症。刘清泉教授[17]指出，脓毒症的发生有三个关键：一是正气不足；二是毒邪内侵，“毒”为广义之毒，包括热毒、痰湿、水饮、瘀血等；三是脉络阻滞，气血不畅，五脏六腑、四肢百骸失于濡养。中医学对脓毒症相关性脑病的研究神昏的病因病机临床表现辨证要点辩证治疗神昏的病因病机李红梅[1]在总结各家学说的基础上，提出本病病位在心脑清窍,由热毒、痰浊、瘀血而致气机逆乱，蒙蔽清窍，或气血虚耗，阴阳衰竭，清窍失荣，与肝、脾、肾关系密切，病性以实邪致病居多。临床表现神昏的临床表现分为以下几型：昏迷而躁扰谵语者，多为痰热内阻或阳明腑实；昏迷而发狂，多属瘀热、实火；昏迷时清时昧，为湿热、痰浊蒙蔽心包。昏迷不省人事,病情复杂。一般而言，躁扰谵语较轻，昏迷不省最重。结合昏迷的其他不同兼症,可以明确其分型。辨证要点神昏首要辨闭证与脱证。闭证多为邪实，或因热闭心包，热结胃肠；或因湿痰蒙蔽，痰火扰心；或瘀热交阻，脑络瘀阻；或浊阴上逆，卒胃秽浊；脱证分为亡阴与亡阳之不同，多为脓毒症发展到晚期的临床表现。温病热陷心营，表现为神昏谵语，或昏睡不语，呼之不应，多高热灼手，舌质红绛，苔黄燥；湿热痰蒙，表现为神志呆滞，时昏时醒，或半明半昧状态，多为身热不扬，舌苔白腻或黄腻垢浊；阳明腑实，神昏谵语，烦躁不已，舌苔黄厚干燥，或焦黑起芒刺；瘀热交阻，则表现为神昏狂躁，壮热夜甚，舌质深绛带紫暗。辩证治疗热陷心营高热，神昏，谵语，烦躁，面赤唇红，或昏愦不语,或斑疹吐衄，或四肢抽搐，或舌强不语，大便秘结，小便短赤。舌质红绛，苔少或苔黄干，脉数。温热疫毒之邪或逆传心包，或顺传营血，扰及心神，神识昏乱。治宜清心营，开窍闭。方剂以清宫汤合紫雪丹加减。药物：水牛角，玄参，连翘心，竹叶卷心，连心麦冬，莲子心，银花，紫雪丹冲服。适于热病昏迷之开窍。在治疗脓毒症脑病过程中有人发现[18]大承气汤不仅可以改善胃肠道缺血、抑制菌群易位、减少内毒素的吸收，而且能够促进降低SIRS患者的内毒素水平，下调促炎介质TNF—α、IL一1β、IL一6及抗炎介质IL一4、IL一10产生，上调HLA—DR抗原表达，从而稳定患者体内的免疫平衡，具有良好的免疫调理功能。有研究证实，大承气汤可抑制血清内毒素、降低炎性细胞因子、双向调节免疫、抗菌、改善肺水肿、促进肺泡上皮增生、保护多脏器功能、促进损伤修复、治疗机械通气所致胃肠胀气、促进抗炎、促炎因子的平衡等作用[19]。余丹凤[20]等的研究结果表明大承气汤用于脓毒症的治疗可减少炎症介质的产生、抑制炎症反应、调节免疫功能。痰蒙清窍神识昏迷，面浮虚白，恶心呕吐，痰声漉漉，时发热重，或身热不扬。脉数，舌质淡，苔黄腻，或厚，或燥。此为热病痰蒙清窍所引起。痰郁化热，上蒙清窍，则症见神识昏迷；痰湿阻滞，胃气上逆，则症见恶心呕