中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南(2014)

1中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)脓毒症(sepsis)是由感染引起的全身炎症反应综合征，可发展为严重脓毒症(severesepsis)和脓毒性休克(septicshock)。严重脓毒症和脓毒性休克是重症医学面临的重要临床问题，随着人口的老龄化、肿瘤发病率上升及侵入性医疗手段的增加，脓毒症的发病率在不断上升，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中超过1/4的患者死亡[1,2,3,4,5,6]。中华医学会重症医学分会于2007年制定了成人严重脓毒症与脓毒性休克血流动力学监测与支持指南，为脓毒症的诊治提供了规范与指导，但随着近年来国内外该领域研究的不断深入，为更好地指导我国重症医学工作者对严重脓毒症和脓毒性休克的治疗，中华医学会重症医学分会组织专家应用循证医学的方法(附录[7,8,9,10])制定了本指南。定义脓毒症是指明确或可疑的感染引起的全身炎症反应综合征。严重脓毒症是指脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足。脓毒性休克是指脓毒症伴其所致的低血压，虽经液体治疗仍无法逆转。诊断标准一、脓毒症诊断标准存在明确或可疑的感染，并具备下述某些临床特点：1．一般临床特征：(1)发热(体温38.3℃)；(2)低体温(体温36℃)；(3)心率90次/min，或大于不同年龄正常值的两个标准差；(4)气促；(5)精神状态的改变；(6)明显水肿或液体正平衡(24h超过20ml/kg)；(7)高血糖症[血糖7.7mmol/L(140mg/dl)]且无糖尿病史。2．炎症反应指标：(1)白细胞增多(WBC12000/μl)；(2)白细胞减少(WBC4000/μl)；(3)WBC正常但幼稚白细胞总数超过10%；(4)血浆C反应蛋白正常两个标准差；(5)血浆降钙素原正常两个标准差。3．血流动力学：2低血压[收缩压90mmHg(1mmHg＝0.133kPa),平均动脉压(MAP)70mmHg或成人收缩压下降超过40mmHg或低于年龄段正常值两个标准差]。4．器官功能障碍：(1)低氧血症[PaO2/吸氧浓度(FiO2)300mmHg]；(2)急性少尿(即使给予足够的液体复苏，仍然尿量0.5ml·kg–1·h–1且至少持续2h以上)；(3)血肌酐44.2μmol/L(0.5mg/dl)；(4)凝血功能异常(国际标准化比值1.5或APTT60s)；(5)肠梗阻(肠鸣音消失)；(6)血小板减少(PLT100000/μl)；(7)高胆红素血症[血浆TBil70μmol/L(4mg/dl)]。5．组织灌注指标：(1)高乳酸血症(乳酸1mmol/L)；(2)毛细血管再灌注能力降低或瘀斑形成。二、严重脓毒症和脓毒性休克诊断标准严重脓毒症是脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足，下述任意一项：(1)脓毒症所致低血压；(2)乳酸大于正常值；(3)即使给予足够的液体复苏，尿量仍0.5ml·kg–1·h–1至少2h；(4)非肺炎所致的急性肺损伤且PaO2/FiO2250mmHg；(5)肺炎所致急性肺损伤且PaO2/FiO2200mmHg；(6)血肌酐176.8μmol/L(2.0mg/dl)；(7)胆红素34.2μmol/L(2mg/dl)；(8)PLT100000μl；(9)凝血障碍(国际标准化比值1.5)。初始复苏1．推荐对脓毒症导致组织低灌注(经过最初的液体冲击后持续低血压或血乳酸≥4mmol/L)的患者采取早期目标导向的液体复苏。在进行初始复苏的最初6h内，下述复苏目标可以作为规范化治疗的一部分：(1)中心静脉压8～12mmHg；(2)MAP≥65mmHg；(3)尿量≥0.5ml·kg–1·h–1；(4)上腔静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度≥70%或65%(1B)Rivers等[11]研究发现，早期定量液体复苏可提高急诊科脓毒性休克患者的存活率。最初6h达到上述推荐意见中的4项指标，可使患者28d病死率降低15.9%，此治疗策略称为早期目标导向治疗(earlygoal-directedtherapy，EGDT)。我国8家ICU314例脓毒症患者的多中心随机对照试验显示，EGDT组28d病死率(75.2%)较对照组(57.5%)降低17.7%[12]。然而，ARISE研究将51个临床研究中心的1600例脓毒性休克患者随机分为EGDT组和常规治疗组，并未发现两组间28d病死率、ICU病死率、院内病死率存在统计学差异[13]。我们对6项RCT[11,12,13,14,15,16]研究进行Meta分析显示，EGDT可降低脓毒症患者的短期(院内、ICU或28d)病死率。3然而，两项大规模多中心随机对照研究(ProCESS研究和ARISE研究)显示，EGDT组重症脓毒症和脓毒性休克的远期(60d或90d)病死率并无明显改善。ProCESS研究将美国31个急诊中心的1341例脓毒症患者随机分为程序化EGDT组、程序化标准治疗组(不置入中心静脉导管，但可应用升压药物和/或输血)和常规治疗组，结果显示，3组间60d病死率无显著差异(21.0%、18.2%、18.9%；程序化标准治疗组比常规治疗组RR＝1.04，95%CI0.82～1.31，P＝0.83；程序化EGDT组比程序化标准治疗组RR＝1.15，95%CI0.88～1.51，P＝0.31)，3组间90d病死率、1年病死率和呼吸支持治疗率也无显著差异[17]。ARISE研究发现，EGDT组(18.6%)和常规治疗组(18.8%)90d病死率差异无统计学意义(RR＝0.98，95%CI0.80～1.21，P＝0.09)[13,18]。而Rivers等[11]的研究发现，EGDT组60d病死率(56.9%)较标准治疗组(44.3%)降低12.6%(RR＝0.67，95%CI0.46～0.96，P＝0.03)，差异有统计学意义。我们对以上3项RCT研究[11,13,17]进行Meta分析显示，EGDT组和对照组脓毒症患者远期(60d或90d)病死率无差异。另外，由于ProCESS研究和ARISE研究涉及到常规治疗(UsualCare)的概念，即由实施治疗的临床医生自主决定复苏目标及监测方法。我们对目前为止设立EGDT组和常规治疗组的3项RCT研究[14,15,17]进行Meta分析发现，两组间患者的病死率无差异。由于EGDT的广泛推广，常规治疗组医生可能已经将EGDT的概念融入了临床工作中，早期液体复苏已成为常规治疗[18]。综上所述，现有的循证医学证据支持EGDT可降低脓毒症患者的短期病死率(院内病死率、ICU病死率或28d病死率)，尚无证据显示EGDT增加脓毒症患者的远期(60d或90d)病死率。因此推荐，对脓毒症诱发组织低灌注的患者可采用EGDT进行液体复苏。2．推荐在严重脓毒症和脓毒性休克患者液体复苏过程中，乳酸和乳酸清除率可作为判断预后的指标(1D)研究表明，血清乳酸水平与患者的病情严重程度和预后密切相关，是组织低灌注的标志之一[11,19,20]。而脓毒症诱发持续低血压但无高乳酸血症的患者病死率并不高[21]。研究表明，血清乳酸1.5mmol/L的脓毒症患者病死率有所增加[22]，是独立于临床体征和器官功能障碍之外的脓毒症预后因素[23]。血清乳酸水平的降低标志着全身组织缺氧情况的改善，与病死率降低相关[24]，是较准确的预后指标之一[25]。Jansen等[26]研究发现，对入住ICU的高乳酸血症(3.0mmol/L)患者进行以乳酸为导向的治疗(lactate-guidedtherapy，在初始8h内使血清乳酸水平每2小时下降≥20%)，其院内病死率较对照组(无乳酸测量值)明显降低(HR＝0.61，95%CI0.43～40.87，P＝0.006)，并建议在初始8h内每2小时监测血清乳酸水平，之后每8～12小时监测血清乳酸水平。然而，由于患者不同的机体基础状态(如肝脏、肾脏基础，及既往药物使用史)，单纯监测某一时刻的血清乳酸水平不能准确反映组织氧供、氧耗的动态变化。因此，临床为了准确评估机体组织细胞的灌注和氧代谢情况，及患者对治疗的反应，动态监测血清乳酸水平的变化，将乳酸清除率作为评估预后的一个重要指标。美国急诊医学休克研究网络协作组(EmergencyMedicineShockResearchNetwork，EMSHOCKNET)对166例脓毒症患者进行液体复苏的观察性研究发现，复苏6h内乳酸清除率10%的患者院内病死率为19%，6h内乳酸清除率10%的患者院内病死率为60%(P0.001)[27]。Nguyen等[24]通过对111例脓毒症患者进行前瞻性观察性研究发现，复苏6h内乳酸清除率≥10%者与10%者相比，前者院内病死率、30d病死率、60d病死率均明显降低。Jones等[28]通过对300例脓毒症患者液体复苏的研究发现，ScvO270%者院内病死率为23%(95%CI0.17～0.30)，6h内乳酸清除率10%者院内病死率为17%(95%CI0.11～0.24)。因此，复苏6h内乳酸清除率≥10%可能预示脓毒症患者的较低病死率[24,27,28,29]。但仍缺乏关于乳酸清除率的前瞻性多中心随机对照研究。综上所述，血清乳酸水平是严重脓毒症和脓毒性休克患者预后的独立影响因素之一，复苏6h内乳酸清除率≥10%可能预示脓毒症患者的较低病死率。因此推荐，在严重脓毒症和脓毒性休克患者液体复苏过程中，乳酸和乳酸清除率可作为判断预后的指标。液体与液体反应性3．推荐晶体液作为严重脓毒症和脓毒性休克的首选复苏液体(1B)严重脓毒症和脓毒性休克初始液体复苏时首选晶体液与胶体液，对患者的病死率无影响。Bansal等[30]对7项多中心随机对照试验[31,32,33,34,35,36,37]进行Meta分析显示，初始液体复苏选用晶体液(生理盐水、乳酸林格液)与胶体液(白蛋白、6%或10%羟乙基淀粉或其他胶体液)对脓毒症患者28～30d病死率无影响。CRISTAL研究的亚组分析显示，脓毒症患者进行液体复苏时应用晶体液(226/779例死亡)与胶体液(215/774例死亡)，28d病死率无显著差异(HR＝0.95，95%CI0.78～1.10)。我们对4项RCT研究[33,36,37,38,39]进行Meta分析显示，分别以晶体液(生理盐水、乳酸林格液)与胶体液(6%或10%羟乙基淀粉或其他胶体液)作为初始复苏液体，两组脓毒症患者的90d病死率无显著差异。由于胶体液相对晶体液对病死率无明显改善，且价格较贵，因此推荐，对严重脓毒症和脓毒性休克的液体复苏首选晶体液。4．不建议使用羟乙基淀粉进行严重脓毒症和脓毒性休克的液体复苏(2B)5Bansal等[30]对Veneman、VISEP、CRYSTMAS、FINESS、6S、CHEST6项RCT研究[33,34,35,36,37,39]进行Meta分析显示，羟乙基淀粉与生理盐水、醋酸林格液比，对严重脓毒症或脓毒性休克28～30d病死率(OR＝1.21，95%CI0.98～1.48)、90d病死率(OR＝1.29，95%CI0.90～1.82)无改善。CRISTAL研究显示，羟乙基淀粉组与生理盐水组比，两组间28d病死率(28.00%比28.19%；HR＝0.97，95%CI0.76～1.25)、90d病死率(32.00%比35.37%；HR＝0.89，95%CI0.71～1.11)无显著差异[38]。我们对以上RCT研究[33,34,35,36,37,38,39]进行Meta分析显示，羟乙基淀粉较其他复苏液体对脓毒症和脓毒性休克的病死率无改善。Perner等[40]进行了一项平行对照、双盲随机、多中心研究，纳入804例严重脓毒症患者，在液体复苏时分别选用相对分子质量130000/0.42的6%的羟乙基淀粉和醋酸林格液，两组间6个月病死率(53.3%比47.5%；RR＝1.12，95%CI0.98～1.29，P＝0.10)、1年病死率(56.0%比51.5%；RR＝1.09，95%CI0.96