中药中试研究的技术指导原则

主讲人：马秀璟讲习组成员：周跃华、金芳中药、天然药物中试研究技术指导原则药品审评中心2005.72一、起草背景及指导思想二、整体结构三、主要内容四、有关问题的说明五、结语3一、起草背景《药品管理法》和《药品注册管理办法》的实施中试研究的重要性中试研究的现实4一、起草背景无系统的中试研究指导原则中试研究中存在的问题较多申报资料中存在的问题5一、起草背景1990年卫生部药政局发布了《中药新药研究指南》，要求：“对确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度”。1999年国家药监局发布了《中药新药研究的技术要求》，对中试研究的定义、目的、意义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。6中试研究中存在的问题中试工艺研究不够中试工艺参数确定有误差不进行中试或者流于形式有关数据的积累和综合分析不够大生产难以实施7中试研究资料中存在的问题通过对200个品种分析，发现的主要问题：未提供中试数据中试规模小、批次不足成品率低数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等。8一、指导思想明确中试研究的意义强调中试研究的目的指导和规范中试研究体现一般原则和具体问题具体分析顺利实施生产9二、整体结构一、概述二、基本内容（一）中试研究的作用（二）中试研究的有关问题1、规模与批次2、质量控制10三、主要内容11（一）概述－1明确了中药、天然药物中试研究的概念中药、天然药物中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。中试研究是小型生产模拟和放大试验。目的：实现工业化生产，并使样品质量相对稳定、可控。12（一）概述－2强调了中试研究的重要意义中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节直接关系到药品的安全、有效和质量可控。13根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。为大生产设备选型提供依据。根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。——中试研究是实验室向工业化生产过渡的“桥梁”中试研究的意义14通过中试制订产品的生产工艺规程(草案)。在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。产品的原材料等技术经济指标问题。中试研究要实现的目标15（一）概述－3本技术指导原则的作用为中试研究规模、批次、样品质量、中试场地、设备等相关内容提供技术指导。16工艺路线已确定。小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定。如：提取（时间、方法、溶剂）、分离纯化、浓缩（方法、温度）、中间体和成品的质量控制等。小试工艺基本可行、稳定。原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。——成熟的小试是进行中试的最主要的基础进行中试研究的前提条件17（二）基本内容1、中试研究的作用为保证质量标准的制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究结果的可靠，所用样品都应经中试研究确定的工艺制备而成。通过中试研究，可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，以减少药品研发的风险。——修订、完善制备工艺及工艺参数18有关说明“质量标准制订”：是指在质量标准前期研究的基础上，根据中试样品的检测结果最终确定。制订过程中对上述内容的有关讨论19（二）基本内容2、中试研究的有关问题中试研究设备与生产设备的技术参数应基本相符。中试样品如用于临床研究，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。有关说明：设备、场地20（二）基本内容2、中试研究的有关问题由于药品剂型不同，所用生产工艺、设备、生产车间条件、辅料、包装等都有很大差异，因此在中试研究中要结合剂型，特别要考虑如何适应生产的特点开展工作。（1）规模与批次（2）质量控制21中试研究的规模一般原则：中试研究的投料量为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上。为什么这样定?1000个制剂单位：制剂单位为“粒、片、贴、克、毫升”等。22中试研究的规模不同剂型和工艺应有所区别:适当扩大中试规模装量大于或等于100ml的液体制剂适当降低中试研究投料量1、有效成分、有效部位为原料2、以全生药粉入药的制剂等——均要达到中试研究的目的；半成品率、成品率应相对稳定23中试研究的批次一般要求申报临床研究时，应提供至少1批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。中试研究一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。关于“至少1批稳定的中试数据”和对批次的讨论24中试研究规模与批次补充申请变更药品规格的补充申请一般不需提供中试研究资料，但改变辅料的除外。对上述内容的理解及说明改变装量规格的一般不提供中试生产数据，多数补充申请需要提供。举例：增加装量规格、有糖型颗粒改为无糖型颗粒、糖衣片改为薄膜衣片等。25中试研究的质量控制中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。半成品和成品的质量检查与含量测定相关的药材，应提供所用药材及中试样品含量测定数据，并计算转移率。对上述内容的理解和讨论26中试研究关注的问题关键工艺技术参数的考察工艺与设备的适应性考察过程中的质量控制生产可行性和成本核算申报资料的整理27成分复杂，工艺复杂。一般以中药材为起始原料，除少数情况直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型的工艺过程。剂型不同，工艺研究过程中的关键控制点不同。例：颗粒剂、口服液、注射液中药制备工艺的特点28原药材、辅料要符合要求药材、辅料有无法定标准注意药材品种依法检验、自建检测方法及结果是否符合要求主要考察内容29关键工艺技术参数的考察以小试结果为基础，结合设备，进行工艺优化，不同工艺，质控点不同。提取工艺：浸膏得量/率、有效成分/指标成分含量分离、纯化工艺：如醇沉工艺：醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等，使用有机溶剂：安全性、防爆措施、环保等浓缩、干燥工艺：方法、温度、时间等成型工艺：方法、辅料等30关键工艺技术参数的考察例：颗粒剂：水提、醇提提取：药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力等分离、纯化：滤过速度、醇沉浓缩：温度、浸膏的相对密度、浸膏量制粒成型：制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目干燥：干燥温度和时间31设备及其性能的适应性实验室用设备和中试生产设备的原理可能不同，但中试生产和大生产设备的原理应一致，与设备的技术参数基本相符。例：1、挥发油的提取和包合设备小试和中试不同。2、原回流提取、浓缩分步进行，现为热回流抽提-浓缩机组引起的改变。32工艺参数改变：程度、原因等质量改变：关注中试工艺和小试工艺的异同，同时应关注变化对产品质量的影响程度。小试、中试工艺参数和质量的比较33提供的资料简单甚至有误——缺乏评价的客观基础，导致发补，延误注册进程。一般要求提供的内容：批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率、可测成分转移率、半成品和成品的质量控制和检测数据等。资料整理34批号123药材投料量(g)出粉量(g)出粉率(%)挥发油提取及β-CD包合挥发油量(ml)β-CD包合物(g)包结率(%)70%乙醇提取相对密度出膏率(%)水煎煮相对密度出膏率(%)46.5044.8044.60例35批号****0605****0305****0612药材总重（kg）半成品总重（kg）生药细粉重（kg）干浸膏得重（kg）干浸膏得率（％）加入淀粉量（kg）成品胶囊数（粒）平均粒重（g/粒）成品率（％）例：36批号****0605****0305****0612半成品外观性状鉴别水分(％)吗啡含量(％)麻黄碱含量(％)例：37批号****0605****0305****0612中试成品外观性状鉴别崩解时限（min)886水分（％）4.264.144.19吗啡含量（mg/粒）0.4320.4420.427麻黄碱含量（mg/粒）1.962.011.88重金属(ppm)101010砷盐(ppm)222细菌302030霉菌101010大肠杆菌未检出未检出未检出活螨含测成分的转移率（％）未检出46％未检出51％未检出54％例：38四、有关问题的说明39临床试验用样品的生产车间必须符合《药品生产质量管理规范》条件中试研究数据和实验室研究数据的比较互联网征求意见和长春座谈会意见40相似点：中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证制剂【制法】达到生产可操作性的必经环节。供质量标准制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备而成。规模：制剂处方量的10倍以上。质量控制与中药新药研究的技术要求中试研究的比较41不同点：增加了中试研究的定义供质量标准制订的样品增加了对工艺可行性、劳动保护、生产成本等关注。增加了对中试设备和对临床研究用样品生产场地的要求。与中药新药研究的技术要求中试研究的比较42不同点：提出了对中试规模的一般原则，并关注一些剂型的特殊性。强调了需要经过多批次试验，但申报临床研究时提供至少1批稳定的数据即可。在质量控制中注意建立中间体的内控质量标准。提供中试样品含量测定数据及药材中含测数据，并计算转移率。与中药新药研究的技术要求中试研究的比较43五、结语以上是对中试研究技术指导原则的基本共识。只要我们遵循药物研发的科学规律，对中试工艺进行有效的研究，重视制备工艺的全程控制，才能规避研发风险，顺利实施大生产。