中国博士后基金申报表

1原件复制件中国博士后科学基金资助金申请表申请人姓名编号设站单位流动站名称(一级学科)进站日期2006年7月通讯地址邮政编码电话2006年9月3日填表投送一级学科：基础医学二级学科：病理学2申请须知1、申请者必须认真阅读现时执行的《中国博士后科学基金资助条例》，并按该条例有关规定进行申请。2、申请者打字填写（如不具备打字条件时，请用钢笔或圆珠笔正楷书写，不要用铅笔填写）本表1至6页，并由二位推荐人在7和8页分别填写推荐意见，报所在设站单位（含经批准招收博士后的非设站单位，下同）。经设站单位在9页填写审核意见后再用B5复印纸进行复制。3、每位申请者需向中国博士后科学基金会交纳评审资料费100元人民币，未交纳的，不予受理。4、各设站单位于每年三月十日至三月三十一日或九月十日至九月三十日期间将本单位所有申请者的《申请表》（一式六份，必含原件）和评审资料费集中汇至中国博士后科学基金会。5、本表封面上的“原件”和“复印件”系指本份材料是原件或复印件，请在相应的方框内打“√”；“编号”系指申请进站时，全国博士后管委会办公室或有关省、市对博士后研究人员的统一编号；“投送学科”系指申请资助项目所属的学科领域。若是交叉学科或跨学科，则应填写所涉及的主要学科名称。学科须按国务院学位委员会公布的标准名称填写。6、填表必须实事求是，认真翔实，不得虚报或留空。有的栏目如无内容可填，请写上“无”、“未”等字；若填写不下，可另附纸。--3姓名性别出生年月民族汉博士后日常经费来源国家资助单位自筹企业提供（企业博士后）来自重大科研项目经费（项目博士后）学位情况学位获得年月攻读学位单位学位论文题目导师学士硕士博士主要研究工作经历起止年月单位研究工作职务--4主要研究成果：已发表在国内外核心学术刊物上的论文题目、全部作者署名顺序、发表时间、刊登论文的刊物名称以及被SCI、EI、ISR、SSCI收录、引用的情况；获得专利的名称、内容和号码；有何发明创造、技术革新、工艺设计和过程等。请务必具体说明以上成果的科学价值、应用前景、经济效益、社会效益以及本人在这些成果中的主要贡献及所获得奖励的名称、等级和获奖人员的排名顺序。--5申请资助项目情况名称中文HIF通路在前列腺癌发生与发展中的作用英文TheroleofHIFpathwayinprostatecancer研究类别基础研究应用研究技术开发项目来源国家重点项目省市或部门重大项目自选项目863高技术研究项目国家自然科学基金项目其他项目研究经费来源及数额博士后经费2万元国内外在这方面研究的现状低氧诱导因子（hypoxiainduciblefactor，HIF）是一种转录因子，具有调节细胞增殖、凋亡、肿瘤血管生成、代谢等重要功能[1,2]。HIF由亚单位和亚单位组成异二聚体。亚单位有HIF-1、HIF-2、HIF-3三类。HIF-1和2含有三个结构域：bHLH-PAS（basichelix-loop-helix-Per/Arnt/Sim），ODD（oxygen-dependentdegradationdomain，氧依赖性降解结构域），TD（transactivationdomain，转录激活结构域）[2,3]。bHLH-PAS结构域参与异二聚体的形成及与DNA的结合；ODD是pVHL识别的部位；TD包括羧基端和氨基端两部分，HIF发挥转录激活活性需要羧基端TD和p300/CBP结合。HIF-3没有TD结构域，不具有转录激活活性。相反，HIF-3的剪切变异体可抑制HIF-1和2的功能[2,3,4]。正氧条件下，HIF-ODD结构域的脯氨酰残基P564和P402羟化，或赖氨酰残基K532乙酰化，使其能被vonHippel-Lindau蛋白（pVHL）特异地识别，进而发生泛素化，最终通过蛋白酶体途径降解[1-4]。HIF-亚单位在低氧(hypoxia)条件下稳定，与HIF-形成具有转录激活活性的异二聚体，识别调控区内含有低氧反应元件（HIFresponseelement,HRE）的靶基因,促进其表达，包括调控血管生成（如VEGF）、细胞增殖（如Cyclin、TGF）糖代谢（如Glut-1）等的基因。而HIF-在正氧和低氧条件下均稳定[1-4]。--6多种理化因素，如CoCl2、Fe螯合剂、矾砷类化合物、雄激素等可以模拟缺氧状态，使HIF表达增加。HIF的表达受MAPK和PI3K/Akt信号通路的调控激活，激活表皮生长因子受体（EGFRSignalingPathway）信号通路可通过激活PI3K/Akt信号通路上调HIF-1的表达水平，PI3K通路抑制剂LY294002和MAPK通路抑制剂SB202190等可以下调HIF的表达。研究显示HIF的调控紊乱与多种肿瘤的发生和演进有关。一些实体肿瘤在正氧条件下也可能出现HIF或其靶基因的表达增加。比如在具有pVHL突变的家族性肾细胞癌和一些散发性透明细胞肾细胞癌中，VHL的HIF结合位点发生突变，导致VHL不能识别HIF，HIF降解受阻，其累积导致下游靶基因表达上调，这些基因多与肿瘤发生或演进相关，促进肾细胞癌的发生发展[5]。乳腺癌细胞株中通过激活EGFR信号通路活化PI3K/Akt信号通路，上调HIF-1的表达，从而识别抗凋亡蛋白Survivin启动子区域的HRE，促进Survivin转录，抑制细胞凋亡[6]。反义HIF-1可以抑制Survivin和1integrin的表达，增加胰腺癌细胞的凋亡率，抑制胰腺癌的演进和转移，故HIF可能成为胰腺癌基因治疗的靶点[7]。前列腺癌是男性生殖系统主要的恶性肿瘤之一，在发达国家居男性癌症发病率第一位、死亡率第二位[8]。近年来，随着我国人民生活水平的提高、饮食结构的改变、人口老龄化以及PSA普查的开展，前列腺癌在我国的发病率呈逐年上升的趋势。研究表明前列腺癌中HIF表达水平增加[9-10]，可能与肿瘤的侵袭性增加和雄激素抵抗有关，且可提示预后[9,11-13]。本课题组前期工作通过实时荧光定量PCR，IHC和WesternBlot等方法证明前列腺癌中HIF及部分下游靶基因表达显著上调，且其增高与pVHL的突变和HIF的功能区突变无关。HIF作为一种重要的转录因子，可以调控下游至少60余种靶基因的转录，调节细胞的多种重要功能，究竟HIF通路在前列腺癌发生和演进中有何作用，主要通过哪些靶基因发挥作用，目前尚不清楚。参考文献1.MaxwellPH,WeisnerMS,ChangG-W,etal:ThevonHippel-Lindaugeneproductisnecessaryforoxygen-dependentproteolysisofhypoxia-induciblefactor[alpha]subunits.Nature.1999;399:271–275.2.LeeJW,BaeSH,JeongJW,etal.Hypoxia-induciblefactor(HIF-1)alpha:itsproteinstabilityandbiologicalfunctions.ExpMolMed.2004;36:1-12.3.MaynardMA,OhhM.VonHippel-Lindautumorsuppressorproteinandhypoxia-induciblefactorinkidneycancer.AmJNephrol.2004;24:1-13.4.MinJH,YangH,IvanM,etal:StructureofanHIF-1[alpha]-pVHLcomplex:Hydroxyprolinerecognitioninsignaling.Science.2002;296:1886–1889.5.KriegM,HaasR,BrauchH,etal.Up-regulationofhypoxia-induciblefactorsHIF-1HIF-2undernormoxicconditionsinrenalcarcinomacellsbyvonHippel-Lindautumorsuppressorgenelossoffunction.Oncogene.2000;19:5435–5443.6.PengX,KarnaP,CaoZ,etal.Cross-talkbetweenepidermalgrowthfactorreceptorandHIF-1signalpathwaysincreasesresistancetoapoptosisbyupregulatingsurvivingeneexpression.JBiolChem.2006[inpress]--77.ChangQ,QinR,HuangT,etal.Effectofantisensehypoxia-induciblefactor1alphaonprogression,metastasis,andchemosensitivityofpancreaticcancer.Pancreas.2006;32:297-305.8.JemalA,MurrayT,WardE,etal.Cancerstatistics,2005.CACancerJClin.2005;55:10-30.9.BoddyJL,FoxSB,HanC，etal.Theandrogenreceptorissignificantlyassociatedwithvascularendothelialgrowthfactorandhypoxiasensingviahypoxia-induciblefactorsHIF-1,HIF-2,andtheprolylhydroxylasesinhumanprostatecancer.ClinCancerRes.2005;11:7658-7663.10.DuZ,FujiyamaC,ChenY,etal.Expressionofhypoxia-induciblefactor1alphainhumannormal,benign,andmalignantprostatetissue.ChinMedJ,2003;116:1936-1939.11.GhafarMA,AnastasiadisAG,ChenMW,etal.Acutehypoxiaincreasestheaggressivecharacteristicsandsurvivalpropertiesofprostatecancercells.Prostate.2003;54:58-67.12.ChauCH,PermenterMG,SteinbergSM,etal.Polymorphisminthehypoxia-induciblefactor-1alphagenemayconfersusceptibilitytoandrogen-independentprostatecancer.CancerBiolTher.2005;4:1222-1225.13.LuoY,HeDL,NingL,etal.Over-expressionofhypoxia-induciblefactor-1alphaincreasestheinvasivepotencyofLNCaPcellsinvitro.BJUInt.2006[inpress]项目的具体内容本课题针对以上问题，以HIF为核心，通过低氧信号通路基因芯片（SuperArray,USA）筛查其上游调控基因和下游靶基因特别是与细胞增殖凋亡相关的基因在正常前列腺细胞和前列腺癌细胞、以及激素依赖与非依赖性前列腺癌细胞间的表达差异。收集病例，结合临床资料，从RNA和蛋白水平验证这些基因的表达差异及与预后的关系，了解HIF通路基因在前列腺癌从激素依赖性到非依赖性、从低侵袭性到高侵袭性等演进过程中的变化和作用。并使用染色质免疫共沉淀（ChromatinImmunoprecipitation，ChIP）技术了解HIF蛋白与下游调控基因的相互作用。通过