中药改善高血压血管内皮功能的研究进展

中药改善高血压血管内皮功能的研究进展夏成霞陆曙摘要：高血压病是临床常见的心血管疾病之一，而内皮功能障碍在高血压病发生发展中的地位正日益受到重视。文章就中药改善高血压血管内皮功能的实验及临床研究做一综述。关键词：中药；高血压；血管内皮功能ProgressofStudyonImprovementofVascularEndothelialFunctionbyChineseHerbalMedicineinHypertensivePatientsXIACheng-xiaandLUShuWuxiMunicipalHospitalofTraditionalChineseMedicine,Jiangsu(214001).AbstractHypertensionisoneofthecommoncardiovasculardiseases,andtheroleofendothelialdysfunctioninpathogenesisanddevelopmentofhypertensionwaspaidmoreandmoreattentiontoincreasingly.ThelaboratoryandclinicalstudiesontheimprovementofvascularendothelialfunctionbyChineseherbalmedicineinhypertensivepatientswerereviewedinthispaper..KeywordsChineseherbalmedicine；hypertension；vascularendothelialfunction高血压病(essentialhypertension，EH)是临床常见的心血管疾病之一，而内皮功能障碍在高血压病发生发展中的地位正日益受到重视。笔者就高血压与血管内皮功能的关系，中药改善高血压血管内皮功能的实验及临床研究做一回顾。1高血压与血管内皮功能的关系血管内皮细胞（vascularendothelialcell，VEC）是一层连续覆盖整个血管腔表面的扁平细胞，内衬于血管内壁上，为血流提供光滑的表面，维持血液的正常流动。近年发现血管内皮细胞还具有内分泌、旁分泌和自分泌的功能[1]，其分泌的多种血管活性物质，对维持血管壁的张力、血液的流动、管壁的炎症修复和血管的增生具有重要作用，是功能活跃的代谢细胞。高血压在刺激VEC分泌的生理调节因素中，最重要的是切应力和搏动性血流，收缩压反应血流对血管壁的切应力，脉压反应了血流对血管壁的切应力和搏动性血流的大小，从而参与调节VEC的分泌，导致内皮功能紊乱；加之高血压状态下血管痉挛收缩引起VEC缺血、缺氧，更加重了内皮功能的损害，引起以内皮依赖性舒张反应减弱为特征的变化[2]。在高血压的刺激下，VEC产生和释放一系列内皮因子，可导致血管平滑肌细胞（VSMC）增生、肥大，血管内膜下胶原增加，血管壁增厚，外周血管阻力增加，使血压进一步升高[2]，形成恶性循环。高血压和内皮功能障碍具有相似的病因和发病机理，二者的关系，目前多数认为高血压是内皮功能障碍的病因，但也有研究发现，内皮功能紊乱可出现在血压增高以前一段时期[3]。有研究表明，在未累及靶器官的低、中危组高血压患者内皮细胞功能已有轻度受损，在有靶器官损害的极高危患者，内皮细胞功能损伤更明显[3]。可见VEC在高血压的发生发展中扮演了极其重要的角色，是“内皮—高血压—心血管事件”链的始动因子和载体[4]。因而，对VEC的研究已成为高血压领域的研究热点。2中药改善高血压血管内皮功能的实验和临床研究高血压内皮功能受损状况，目前通常可以采用血管内皮依赖性舒缩因子的检测、血管内皮依赖性舒张功能（FMD）的超声测定[3]以及相关因子基因表达的测定等来判断。已知VEC具有内分泌、旁分泌和自分泌的功能，而由VEC产生和释放的内皮依赖性收缩因子包括：内皮素-1（ET-1）、血栓素A2(TXA2)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、不对称二甲基精氨酸（ADMA）、超氧阴离子(•O2-)、尾加压素（UⅡ）、偶联因子6（CF6）等；内皮依赖性舒张因子包括：一氧化氮（NO）、前列环素(PGI2)、降钙素基因相关肽(CGRP)、内皮源性超极化因子(EDHF)、C型钠利尿激素（CNP）等。2.1血管内皮依赖性舒缩因子2.1.1NO与ET-1NO亦即内皮衍生性舒张因子（EDRF）是体内的一种信号分子，具有扩张血管的作用。ET-1是一种含21个氨基酸的环形生物活性多肽，具有强大的收缩血管、促进血管平滑肌增殖等作用，且能促进NO的合成与释放，它们之间相互作用共同维持血管的正常张力。当血管内皮受到各种刺激，如因缺血、缺氧而大量合成释放ET-1，却不能相应增加NO的合成与释放时，则导致高血压。反过来，高血压又可加重内皮损伤，使内皮功能障碍加剧，ET-1与NO间更趋不平衡，加重高血压发展，形成恶性循环[5]。因此，可以认为NO与ET-1合成释放作用的失衡是高血压产生、发展的最重要的环节，也是VEC受损的特征之一。煅金虹等[6]通过实验观察北京同仁堂中成药久强脑立清(JNQ)（磁石、赭石、珍珠母、清半夏、酒曲、牛膝、薄荷脑、冰片、猪胆汁、朱砂）保护内皮功能的机制，结果显示，JNQ能剂量依赖地促进NO和ET-1的分泌，尽管两者之间存在负反馈调节机制，但综合分析结果表明随着JNQ剂量的增加，NO/ET-1的比值也随之上升，与对照组之间存在显著差异，这是JNQ保护血管内皮功能的重要机理之一。刘真等[7]临床应用夏枯草汤（夏枯草、元参、黄芪、龙齿、珍珠母、生地等）治疗高血压病，观察发现以清肝降火、通脉活络为立法的夏枯草汤治疗辨证为肝火上炎、络脉郁滞型的高血压患者，可降低ET-1水平，明显提高NO水平，具有较好的降低血压、脉压及改善内皮功能的效果。2.1.2PGI2与TXA2PGI2为花生四烯酸的代谢产物，具有扩张血管、抑制血小板聚集等作用，6-酮-前列腺素F1α（6-K-PGF1α）为PGI2的代谢产物，性质较稳定，常作为判断PGI2含量的指标。TXA2是血栓素合成酶催化前列腺素环内过氧化物(PGH2)同分异构化的产物，具有收缩血管，诱导血小板聚集等作用。PGI2和TXA2是调节血管壁紧张性的一对重要血管活性物质，两者保持一定的比值，对维持血管内血流量，控制血压起重要作用。孙宜萍等[8]观察红花注射液对高血压内皮功能的保护作用，结果显示其可减少TXA2、ET-1的量，且增加PGI2、NO的释放，从而起到扩张血管，改善微循环，抗血小板聚集，解除炎性介质对血管内皮的损伤，调整血管内皮功能失调，防止动脉粥样硬化及保护高血压病患者靶器官的作用。王清海等[9]]观察中药复方血压健4号(北黄芪、杜仲、白术、法半夏、川芎等)对气虚痰浊型高血压病调节活性物质的作用，结果发现其能提高扩血管活性物质6-K-PGF1α含量，降低缩血管活性物质TXB2、ET等的含量，治疗前后差异显著(P0.05)，提示血压健4号对高血压病的良好降压疗效与调节血管活性物质、维持血管舒缩平衡有关。2.1.3AngⅡAngⅡ是已知内源性升压物质中作用最强的激素之一，可作用于血管平滑肌AngⅡ受体（ATR1）直接引起血管收缩，能促进血管平滑肌细胞增殖和迁移，并能促进泡沫细胞生成和促进血小板聚集、黏附，在高血压形成中有重要作用，且能促进ET的生成，另可通过降解缓激肽减少NO生成，促进氧化应激，加速NO的分解。金龙等[10]临床观察发现络活胶囊（水蛭、莱菔子、泽泻、川芎等）治疗4周后，临床症状、血压、血液流变学指标均改善，且具有提高NO水平，降低血浆ET、AngⅡ含量，改善血管内皮功能的作用。雷燕等[11]研究表明清心胶囊（杜仲、玄参、钩藤、牡丹皮、莲子心等）能明显降低AngII、ET水平，促进CGRP分泌。从而推测纠正ET、CGRP的失调状态、抑制循环肾素血管紧张素系统活性，这可能是清心胶囊降压、改善内皮功能的重要机制之一。2.1.4超氧阴离子（•O2-）超氧阴离子是一种经典的NO灭活物，它能NO结合生成半衰期极短的过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)，ONOO-是一种能介导产生细胞毒性的高反应性物质，它可以使NO的舒张血管作用减弱或消失。蔡溱等[12]实验]研究发现芪灵胶囊（QLC）具有一定的抗自由基作用，在10%的相同浓度时，复方的作用优于单味中药，体现了中药复方相互配伍的优势；随着药物浓度的增加，QLC达到最高清除率。单味中药中黄芪、鳖甲对•O2-的清除作用与药物浓度成正比关系，黄芪的清除作用最强，鳖甲次之，淫羊藿在药物浓度为40%的时候，表现出最大的清除效果，随着药物浓度的增加，清除作用反而下降，豆蔻在80%浓度时清除效果为最佳，浓度再大，清除效果也降低，在低浓度时(10%的药物浓度)，甚至出现增强•O2-的作用。2.1.5ADMAADMA是一种甲基化精氨酸，为血浆中内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，参与了许多有血管内皮功能障碍的心血管疾病的发病过程，是近年来分子生物学上的研究热点。李菊香等[13]用葛根素对体外高静水压培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行干预,结果显示葛根素对血管内皮细胞有良好的保护作用，能抑制HUVECs产生ADMA，使NO合成增加,ET减少,细胞内Ca2+浓度下降。而在另一项研究中，李菊香等[14]利用氧自由基体外培养人脐静脉内皮细胞，同样加葛根素进行干预，结果发现葛根素能减少氧自由基导致的一氧化氮合酶活性下降，增加NO的合成，并使二甲基精氨酸一二甲基赖氨酸水解酶（DDAH）的活性增加，促进ADMA分解，使ADMA减少，发挥抗氧化作用，从而改善内皮细胞功能。2.1.5CGRPCGRP是由周围血管神经纤维末梢和甲状腺C细胞合成分泌的一种多功能生理调节肽，是目前已知的最强的扩血管物质。段学忠等[15]观察益脉降压流浸膏(黄芪、仙灵脾、肉苁蓉、杜仲、生地黄、枸杞子、女贞子、桑寄生、牛膝等)治疗的58例老年气虚血瘀证型高血压病患者，结果发现血压下降的同时，CGRP，NO水平却显著升高，而血浆ET也显著下降，血管舒缩功能改善。王博等[16]研究发现芩丹胶囊（生黄芩、丹参、黄连、钩藤、川芎、地龙、益母草、桑寄生、莱菔子）能够下调SHR血浆中升高的ET含量，并能上调CGRP含量，使失调的血管活性肽网络趋于平衡，从而舒张血管平滑肌，降低外周循环阻力而达到调节血压、改善血管内皮功能的目的。另外，UⅡ是迄今所知最强的缩血管神经肽，对钠转运、脂质、葡萄糖代谢有明显作用，在高血压及其并发症上有病因学意义[17,18]。CF6是线粒体ATP合酶（ATPsyn）的一个亚单位，是迄今发现的体内唯一的内源性PGI2合成抑制因子，具有强烈的收缩血管升高血压效应。静脉注射CF6特异性抗体降低血压同时出现血浆PGI2升高，环氧化酶抑制剂消炎痛能完全消除CF6特异性抗体的降压作用，提示CF6是循环中内源性血管收缩物质[19,20]。EDHF是重要的血管舒张中介物，其导致内皮依赖性血管舒张作用在调节组织血流量的阻力血管中十分明显。内皮细胞分泌的EDHF作用于血管平滑肌，K+通道开放，膜电位超极化，存在于血管平滑肌膜的L型Ca2+通道活性被抑制，向细胞内流入的Ca2+减少，引起平滑肌舒张[21]。CNP在VEC中生成，以旁分泌形式抑制VEC、血管平滑肌增生以及调节血管张力，是强有力的非内皮依赖性外周静脉扩张剂。其降压机制是通过扩张静脉使回心血量下降，心输出量减少。ET-1、AngⅡ等可以刺激CNP分泌；氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）、胰岛素等可以抑制VEC分泌CNP[22，23]。目前尚未见中药对上述因子作用的相关报道。2.2超声测定下肱动脉的舒张功能有研究表明，血管内皮依赖性舒张功能（FMD）障碍是高血压形成的主要机制和发病环节之一[24]。因此，对血管内皮功能进行早期检测、评估并加以保护，对于高血压病的防治、疗效判定及预后都具有十分重要的意义。张焱等[25]将EH患者分治疗组和对照组（西拉普利），观察化湿利水泄浊合剂（泽泻、苦参、汉防己、生蒲黄、生槐花、玉米须、