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第一章绪论第二节临床流行病学的学科特点一、临床流行病学的概念：是一门新兴的临床医学基础学科，在临床医学的领域内，引入现代流行病学及统计学等有关理论，创新了临床科研的严格设计、测量和评价的临床科研方法学。二、研究核心：应用其理论知识与临床研究的方法学，指导临床医学研究和循证医学实践，目的在于提高临床医学水平。三、临床流行病学的特点：1.必须是以临床医学为主体的多学科合作。2.研究对象是病人及其群体。3.力求研究结果的真实性和可靠性。四、临床流行病学的任务：1.研究危害人民健康的最重要的疾病。2.培训高质量的医学人才。3.促进循证医学发展，提高临床医疗质量。第三节流行病学与临床流行病学的关系一、临床流行病学与流行病学的研究对象不同：第四节临床流行病学与循证医学一、临床流行病学与循证医学：第五节临床流行病学研究的方法学第六节临床流行病学对临床医学的作用与价值第二章疾病负担与临床研究重点的确定第一节疾病负担的概念一、疾病负担：指疾病（或伤害）、早死对患者、家庭、社会和国家所造成对健康和（或）经济、资源方面的损失程度。第二节疾病负担测量的指标与意义一、发病指标（一）发病率1．定义：表示在一定期间内，一定人群中某病新病例出现的频率。2．计算：发病率=（一定期间内某人群中某病新发病例数/同时期暴露人口数）×k3．应用：描述疾病的分布，反映疾病发生的比率，它的变化意味着病因因素的变化；帮助确定可能的病因，提出病因假设。（二）患病率1.定义：指某特定时间内总人口中某病新旧病例所占比例。2.计算：（1）时点患病率=（某一时点一定人群中现患某病新旧病例数/该时点人口数（被观察人口数））×k（2）期间患病率=（某观察期间一定人群中现患某病的新旧病例数/该时点人口数（被观察人口数））×k（3）患病率=发病率×病程，即P=ID3.应用：（1）横断面研究的常用指标。（2）为医疗设施规划，估计医院的床位调转，卫生设施及人力的需要提供科学依据。（3）评价疾病对人群健康的影响程度。（4）通常用来表示病程较长的慢性病流行情况。二、死亡指标（一）死亡率1.定义：表示在一定期间内，在一定人群中，死于某病（或所有原因）的频率，是测量人群死亡危险最常用的指标。2.计算：死亡率=（某期间内（因某病）死亡总数/同期平均人口数）×k3.应用：用于衡量某一时期，一个地区人群死亡危险性大小的一个指标。反映人群因病伤死亡危险性总水平，反映居民健康状况和保健水平，为卫生决策提供依据，病因探讨的指标。（二）病死率1.定义：表示在一定时期内（通常是一年），患某病的全部病人中因该病死亡者的比例。2.计算：病死率=（某时期内因某病死亡人数/同时期患某病的病人数）×k3.应用：表示确诊疾病的死亡概率，表明疾病的严重程度，反映医疗水平和诊断能力，多用于急性传染病，较少用于慢性病。三、残疾失能指标（一）病残率1定义：某一人群中，在一定期间内每百（千、万……）人中实际存在的病残人数。作为人群健康状况的评价指标之一2．计算:病残率=（病残人数/调查人数）×k（二）潜在减寿年数PYLL1.定义：指某病在某年龄组人群死亡者的期望寿命与实际死亡年龄之差的总和。即死亡造成的寿命损失。2.应用：（1）是人群疾病负担测量的一个直接指标，也是评价人群健康水平的一个重要指标。（2）可反映各种死因对人群的危害程度。（3）可用于将某一地区和另一标准地区相比较。（4）帮助筛选确定重点卫生问题或重点疾病，也适用于防治措施效果的评价和卫生政策的分析。（三）质量调整寿命年QALYs：是一种健康状态和生命质量的正向综合测量指标。第七章临床医学研究设计的基本原则目的在于防止在复杂的临床研究中，免受若干已知的或未知的偏倚因素的干扰，使得研究的结果和结论真实可靠，经得起临床实践的检验。第一节随机化原则一、概述（一）定义：采用特殊手段，使总体或样本中每个个体发生某事件的概率相等。（二）分类：1.随机抽样：目的是保证样本的代表性，避免发生选择偏倚。2.随机分组：目的是提高组间的均衡性，减少非研究因素的干扰。二、随机化方法：简单随机法，分层随机法，区组随机法，系统随机抽样，整群随机法，多级抽样，半随机化。三、应用：（一）在利用随机化方法进行研究对象分组时，必须对随机化方案进行保密，这过程称为随机分配的隐匿。（二）为了保证试验的可靠性，研究中所用随机化方法，随机数等均应详细记录。第二节对照的原则一、目的：消除非处理因素的干扰，鉴别试验性与非试验性效应，减少或消除实验误差。二、种类：（一）按研究的设计方案分类：1.同期随机对照。2.自身对照。3.交叉对照。4.配对对照。5.非随机同期对照。6.历史对照。（二）按照对照组的处理措施分类：1.有效对照。2.空白对照。3.安慰剂对照。第三节盲法试验一、概述：1.定义：指临床研究过程中，指标的观测、数据的收集和结论的判断均在不知道研究对象分配的组别、不知道接受的是试验还是对照措施的前提下进行。2.目的：为了克服可能来自研究者或受试着的主观因素所导致的偏倚，导致研究结果的失真实性。二、分类：（一）单盲：对于研究对象的分组及所施加的处理因素情况，只有研究者知道，而受试对象不知道。（二）双盲：受试对象和试验执行者双方均不知道分组情况与干预措施。（三）三盲：受试对象、试验执行者和资料分析与报告者三方均不知道受试者接受的是哪一种干预措施。第四节均衡性原则一、定义：指比较组之间除了处理措施不同以外，其他可能影响研究结局的因素处于相同或相近水平。在临床研究中，为了保证比较组之间的均衡性，必须在研究措施执行之前对各组间可能影响研究结果的重要基线资料进行均衡性分析。第八章临床医学研究对象的来源与选择第一节样本的来源一、社区人群：病例代表性好，工作量大，耗费人力物力。二、医院和专门防治机构：合作度高，依从性好，资料易得到且比较可靠，代表性差，难以避免选择性偏倚。第三节诊断标准一、选定研究对象的首要条件是必须符合疾病的诊断标准。以公认的国际疾病分类标准或全国性学术会议规定的诊断标准作为标准化的尺度来选择研究对象。二、金标准诊断：凡属于特异性强且被解剖、病理以及生物学研究肯定的临床诊断称为金标准诊断。第四节纳入与排除标准符合统一诊断标准是选择研究对象的首要条件。一、纳入标准的制定：纳入标准的要点是从复杂的群体中，选择临床特点和人口学相对同质的对象进行研究。纳入标准的制定应简明扼要，不宜设置过多的限制条件，否则会降低研究结果的推广应用价值。二、排除标准的制定：为了防止某些非研究因素对研究结果的影响，应根据研究目的以及干预措施，制定相应的排除标准，使研究对象处在同一个基线上，以便能够真实反映出研究效应。第五节影响样本代表性的因素一、样本含量：应适当二、随机原则：随机原则选择研究对象。三、无应答和失访：应答率应在80%以上，失访率应控制在10%以内。四、依从性：指研究对象对治疗/干预措施和需要控制的其他因素的依从和执行程度。五、选择性偏倚：选择研究对象时所发生的系统误差。第九章临床研究设计的主要方案与运用一、研究方法：（一）观察法：1.描述性研究：横断面研究、监测、生态学研究。→产生假设2.分析性研究：病例对照研究，队列研究。→检验假设（二）实验法：临床试验，现场试验，社区干预试验。→验证假设（三）数理法：理论流行病学。二、临床研究设计方案分级及其特点（一）一级设计方案：前瞻性，同期对照，偏倚因素可被主动控制。包括随机对照试验，半随机对照试验，交叉试验，组群随机对照试验，单个体的随机对照组试验。（二）二级设计方案：前瞻性，有对照，偏倚不能被主动控制。包括队列研究，前后对照试验，非随机同期对照试验。（三）三级设计方案：可有对照，偏倚不能被主动控制。包括横断面研究，病例对照研究。（四）四级设计方案：无对照，偏倚多。第一节随机对照试验一、概况：RCT是采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境中，同步地进行研究和观测试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的测量和评价。随机对照试验被公认为评价干预措施疗效的金标准或标准方案而广泛应用于临床研究中，是评价临床疗效的最佳方法。二、应用范围：1.最常用于治疗性或预防性研究。2.在特定的条件下，可用于病因学研究。3.非临床试验的系统工程。三、特点：前瞻，干预，随机，对照。四、优点：1.组间可比性好。3.防止选择性偏倚好。3.研究对象的诊断确切。4.盲法衡量和分析结果，结果更真实可靠。5.高质量的单个RCT可成为系统评价的可靠资源。五、缺点：1.费时，人力与财力支出大，容易失访，难以保证有好的依从性。2.严格的纳入、排除标准导致其研究结果的代表性和外在真实性受到一定程度的局限。3.易违背医德问题。第二节交叉试验一、应用范围：仅适用于慢性病、且不易根治并需要药物维持治疗的某些疾病的研究，特别适合症状或体征在病程中反复出现的慢性病。二、特点：交叉试验中每个对象都要接受两种措施的处理，必然得出两种方案的观察结果。三、优点：1.具有随机对照试验的优点，消除或减少了选择性偏倚、测量性偏倚等误差对试验结果的影响。2.每个受试对象具有自身前后比较，消除了个体差异，可减少样本量。四、缺点：1.应用范围受到限制。2.试验过程包括一定洗脱期。3.如果试验周期长，容易发生失访、退出、依从性下降等问题。4.每个病例在接受第二阶段治疗时，难以保证病情处于第一阶段开始时相似的状态。第四节队列研究一、经典的前瞻性研究，在疾病病因/危险因素、疾病预后乃至于非随机前瞻性治疗性的研究中，论证强度高，所获结果可靠性强，能颇好地揭示两事件间客观存在的因果关系。二、四格表和相关指标：有病无病合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d合计a+cb+dN1.发病率（治愈率、死亡率、病死率等）暴露组的发病率I1=a/（a+b）非暴露组的发病率I2=c/（c+d）2.相对危险度RR=I1/I2。RR≥2时，表明有一定的因果关系，≥4时表明有肯定的因果关系，并应计算95%可信区间。三、应用范围：1.检验病因假设。2.评价疾病的防治效果。3.研究疾病的自然史及其长期变动。4.凡在群体中研究某种可能的致病因素或某项措施对固定人群的影响，均可使用队列研究。四、优点：1.研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小。2.直接计算发病率和RR。3.可验证病因关系。4.有助于了解人群疾病的自然史。5.可分析一种暴露与多种疾病的关系。6.样本量大，结果稳定。五、缺点：不适于罕见病，需大样本的长期随访，易发生失访偏倚，组织工作繁重。第六节病例对照研究一、概述：回顾性研究，在疾病发生后进行，已有一批可供选择的病例。二、研究对象的选择：（一）原则：具有代表性和可比性。（二）病例组和对照组的比较方式：成组法和配比法（一般为1：1或1：2，不超过1：4）。三、资料的整理与分析：描述性分析和推断分析。（一）四格表：成组法暴露史病例组对照组合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+dN配比法对照组病例组有暴露史无暴露史有暴露史ab无暴露史cd（二）指标的计算1.OR优势比：病例对照研究不能获得发病率，故无法计算RR（相对危险度），OR为RR的估计值。成组法OR=ad/bc。配比法OR=c/b（1：1）；OR=（│b-c│-1）2÷（b+c）2.特异危险度百分比AR%.四、应用范围：主要用于发病危险因素的研究。1.病因研究。2.筛检试验效果评价的研究。3.治疗效果的研究。五、优缺点（一）优点：1.特别适合于罕见病，适用于有很长潜伏期疾病的研究。2.所需样本量少，所需人力物力较少，易于进行，出结果快。3.可以对一种疾病的多种病因或诊断、治疗与预后的相关因素进行研究。4.医德问题最少，对患者无害。5.可以使用病史记录。（二）缺点：1.主要受到回忆偏倚的影响。2.对照组的选择易有偏倚。3.不能确定暴露和非暴露人群中疾病的发病率。4.暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差。5.不能计算发病率与RR。第七节横断面研究一、概念：指某一时点或相当短的时间内（一天、一周或一个月）对某一人群疾病的患病状况及其影响（暴露