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—1——附件临床试验数据管理工作技术指南一、概述临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础。为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信，国际社会和世界各国都纷纷出台了一系列的法规、规定和指导原则，用以规范临床试验数据管理的整个流程。同时，现代新药临床试验的发展和科学技术的不断进步，特别是计算机、网络的发展又为临床试验及其数据管理的规范化提供了新的技术支持，也推动了各国政府和国际社会积极探索临床试验及数据管理新的规范化模式。（一）国内临床试验数据管理现状我国的《药物临床试验质量管理规范》（GoodClinicalPractice，GCP）对临床试验数据管理提出了一些原则要求，但关于具体的数据管理操作的法规和技术规定目前还处于空白。由于缺乏配套的技术指导原则，我国在药物临床试验数据管理方面的规范化程度不高，临床试验数据管理质量良莠不齐，进而影响到新药有效性和安全性的客观科学评价。此外，国内临床试验中电子化数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段，临床试验的数据管理模式大多基于纸质病例报告表（CaseReportForm，CRF）的数据采集阶段，电子化数据采集与数据管理系统应用有待推广和普及。同时，由于缺乏国家数据标准，同类研究的数据库之间难以做到信息共享。—2——（二）国际临床试验数据管理简介国际上，人用药品注册技术要求国际协调会议的药物临床研究质量管理规范（以下简称ICHE6GCP）对临床试验数据管理有着原则性要求。对开展临床试验的研究者、研制厂商的职责以及有关试验过程的记录、源数据、数据核查等都直接或间接地提出了原则性的规定，以保证临床试验中获得的各类数据信息真实、准确、完整和可靠。各国也颁布了相应的法规和指导原则，为临床试验数据管理的标准化和规范化提供具体的依据和指导。如：美国21号联邦法规第11部分（21CFRPart11）对临床试验数据的电子记录和电子签名的规定（1997年），使得电子记录、电子签名与传统的手写记录与手写签名具有同等的法律效力，从而使得美国食品药品管理局（FDA）能够接受电子化临床研究材料。据此，美国FDA于2003年8月发布了相应的技术指导原则，对Part11的规定作了具体阐释，并在计算机系统的验证、稽查轨迹，以及文件记录的复制等方面提出明确的要求。2007年5月，美国FDA颁布的《临床试验中使用的计算机化系统的指导原则》(GuidanceforIndustry:ComputerizedSystemsUsedinClinicalInvestigations)为临床试验中计算机系统的开发和使用提供了基本的参照标准。而且由国际上相关领域专家组成的临床试验数据管理学会(SocietyofClinicalDataManagement,SCDM)还形成了一部《良好的临床数据管理规范》（GoodClinicalDataManagementPractice，GCDMP)，该文件为临床试验数据管理工作的每个关键环节都规—3——定了相应操作的最低标准和最高规范，为临床试验中数据管理工作的实际操作提供了具体的技术指导。综上，国际社会和发达国家均已建立了临床试验数据管理的若干法规、规定和技术指导原则，以保证试验数据的质量。而我国这方面的起步较晚，发展缓慢，临床试验数据管理欠规范化，直接影响了我国新药研发与监管。目前国家战略规划建设创新型社会的要求和重大新药创制专项计划对临床试验数据规范化管理提出了更加紧迫的需求。鉴于其重要性和紧迫性，在积极总结和调研临床试验数据管理工作的当前技术水平和发展趋势的基础上，特制订本技术指南。本指南从数据管理相关人员的职责、资质和培训，管理系统的要求，试验数据的标准化，数据管理工作的主要内容，数据质量的保障和评估，以及安全性数据及严重不良事件六个方面进行全面阐释，旨在对我国临床试验的数据管理工作起到规范化和指导性作用，适用于以注册为目的的药物临床试验，对上市后临床试验以及其他类型试验也同样具有指导意义。二、数据管理相关人员的责任、资质及培训临床试验数据管理工作要求临床试验研究项目团队共同努力、通力协作。研究中与数据管理工作相关的人员涉及申办者、研究者、监查员、数据管理员和合同研究组织（ContractResearchOrganization，CRO）等。（一）相关人员的责任1.申办者申办者是保证临床数据质量的最终责任人。申办者应制定质—4——量管理评价程序、质量管理计划与操作指南，并且应设立稽查部门，必要时申办者可自行进行稽查，由不直接涉及试验的人员定期对质量体系的依从性进行系统性检查。此外，申办者还应保证数据的完整性，并对数据管理过程的合规性负有监督之责，包括外包时对CRO相应工作的合规性和数据质量进行监督。申办者在数据管理工作方面的失责行为举例：研究者未经培训而填写CRF；研究方案不明确或不合理。2.研究者研究者应确保以CRF或其他形式报告给申办者的数据准确、完整与及时，而且应保证CRF上的数据来自于受试者病历上的源数据，并必须对其中的任何不同给出解释。研究者在数据管理工作方面的错误/不当行为举例：违反研究方案，如错误的访视时间；源数据录入CRF时错误；实验室仪器人为测量误差；由不具备资质的人员填写CRF；研究者造假。3.监查员监查员应根据源文档核查CRF上的数据，一旦发现其中有错误或差异，应通知研究者，并根据所发现的错误或差异，记录相应的质疑，以确保所有数据的记录和报告正确和完整。临床监查中常见问题举例：无原始病历或原始病历中无记录（缺失或不全）；CRF填写空缺、错误或不规范；不良事件的记录不完整；未向申办者报告有嫌疑的造假；检验结果不能溯源（实验室数据、心电图、X射线片等）。4.数据管理员数据管理员应按照研究方案的要求，参与设计CRF、建立数—5——据库、对数据标准进行管理、并建立和测试逻辑检验程序。在CRF接收后，录入人员要对CRF作录入前的检查；在CRF数据被录入数据库后，利用逻辑检验程序检查数据的有效性、一致性、缺失和正常值范围等。数据管理员对发现的问题应及时清理，可通过向研究者发放数据质疑（Query）而得到解决。数据管理员应参加临床研究者会议，为研究团队及时提出改善与提高数据质量的有效措施。数据管理员的失责行为举例：CRF表格设计不符合方案要求；逻辑检验程序错误；质疑的语言描述中有诱导的成分；按照质疑更新数据库时的错误。5.合同研究组织（CRO）ICHGCP指出申办者可以将与临床试验有关的工作和任务，部分或全部委托给一个CRO，但是，试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申办者。CRO应当实施质量保证和质量控制。申办者首先应明确数据管理外包的范围，如果计划将数据管理工作外包，那么接下来就要选择合适的CRO，应对候选CRO的资质和能力等进行评价。评价CRO时应主要考虑以下因素：CRO的资质、以往业绩及合同履行能力；质量控制、质量保证的流程；数据管理系统的验证，以及设施条件；数据管理标准操作规程（StandardOperatingProcedure，SOP）以及遵守SOP的证明；员工资质、对SOP的掌握情况及其培训记录；文档修改控制过程的记录；文件保管系统。一旦作出选择，申办者将与CRO签订有效合同，在合同中需明确双方的责、权、利。试验申办者必要时应对CRO进行相关的—6——培训，以保证其所提供的服务符合申办者质量标准要求。在临床试验数据管理过程中，试验申办者需对CRO进行的活动进行及时有效的管理、沟通和核查，以确保其遵守共同商定的流程要求。申办者的质量管理计划中必须包括CRO的质量管理信息，同时必须明确流程和期望结果。（二）数据管理人员的资质及培训负责临床试验数据管理的人员必须经过GCP、相关法律法规、相关SOP，以及数据管理的专业培训，以确保其具备工作要求的适当的资质。数据管理专业培训应包括但不局限于：数据管理部门SOP和部门政策；临床试验数据标准化文档及存档规则；数据管理系统及相关的计算机软件的应用与操作能力的培训；法规和行业标准：GCP，CFDA法规和指导原则，以及ICH指导原则；保密性，隐私和数据安全性培训。数据管理人员都必须保存完整的培训记录以备核查，培训记录需提供课程名称、培训师名称、课程的日期、完成状况、受训人员及其主管的签名。如果是基于网络的培训，系统应提供培训证明，标明课程的名称、受训人员姓名，以及完成培训的时间。数据管理人员还应该通过继续教育不断提升专业素质，以保障数据管理工作的高质量完成。三、临床试验数据管理系统（一）临床试验数据管理系统的重要性数据管理的目的是确保数据的可靠、完整和准确。数据管理过程包括采集/管理系统建立、CRF及数据库的设计、数据接收—7——与录入、数据核查与质疑、医学编码、外部数据管理、盲态审核、数据库锁定、数据导出及传输、数据及数据管理文档的归档等。数据管理的目标是获得高质量的真实数据。因此，临床试验数据管理的各个阶段需要在一个完整、可靠的临床试验数据管理系统下运行，临床试验项目团队必须按照管理学的原理建立起一个体系，即数据管理系统，对可能影响数据质量结果的各种因素和环节进行全面控制和管理，使这些因素都处于受控状态，使临床研究数据始终保持在可控和可靠的水平。此处的数据管理系统不是指狭义的计算机系统，而是一种广义的数据质量管理体系（QualityManagementSystem，QMS），它是临床试验项目管理系统的一个组成部分。（二）数据质量管理体系的建立和实施数据质量管理体系的建立是应用管理科学、提高管理水平、不断发展的过程。建立和实施质量管理体系首先需确立质量方针和目标，以确定预期结果，帮助管理者利用其资源达到这些结果。质量方针是管理者的质量宗旨和方向，质量目标是方针的具体化，是管理者在质量方面所追求的目的。质量管理体系依托组织机构来协调和运行，必须建立一个与质量管理体系相适应的组织结构。组织机构应明确规定数据管理相关人员的责任和权限。质量管理体系的实施和运行是通过建立贯彻质量管理体系的文件来实现。质量管理体系文件一般由四部分组成：质量手册、程序文件、作业指导书、质量记录。质量手册的核心是对质量方—8——针目标、组织机构及质量体系要素的描述；程序文件是对完成各项质量活动的方法所作的规定；作业指导书是规定某项工作的具体操作程序的文件，也就是数据管理员常用的“操作手册”或“操作规程”等；质量记录是为完成的活动或达到的结果提供客观证据的文件。完成质量管理体系文件后，要经过一段试运行，检验这些质量管理体系文件的适用性和有效性。数据管理机构通过不断协调、质量监控、信息管理、质量管理体系审核和管理评审，实现质量管理体系的有效运行。数据管理质量体系的建立、实施和运行是一个动态的过程，最重要的是要求数据管理相关人员将质量管理的理念贯彻到数据管理的日常工作之中。（三）临床试验数据管理系统的基本要求1.系统可靠性系统可靠性是指系统在规定条件下、规定时间内，实现规定功能的能力。临床试验数据管理系统必须经过基于风险的考虑，以保证数据完整、安全和可信，并减少因系统或过程的问题而产生错误的可能性。计算机化的数据管理系统必须进行严谨的设计和验证，并形成验证总结报告以备监管机构的核查需要，从而证明管理系统的可靠性。2.临床试验数据的可溯源性临床试验数据管理系统必须具备可以为临床试验数据提供可溯源性（Traceability）的性能。CRF中数据应当与源文件一致，—9——如有不一致应作出解释。对CRF中数据进行的任何更改或更正都应该注明日期、签署姓名并解释原因（如需要），并应使原来的记录依然可见。临床试验数据的稽查轨迹（AuditTrail），从第一次的数据录入以及每一次的更改、删除或增加，都必须保留在临床试验数据库系统中。稽查轨迹应包括更改的日期、时间、更改人、更改原因、更改前数据值、更改后数据值。此稽查轨迹为系统保护，不允许任何人为的修改和编辑。稽查轨迹记录应存档并可查询。3.数据管理系统的权限管理临床试验数据管理系统必须有完善的系统权限管理。纸质化或电子化的数据管理均需要制定SOPs进行权限控制（AccessControl）与管理。对数据管理系统中不