中国已上市靶向药物使用特点

1中国已上市靶向药物使用特点靶向药物目前主要分为两类：大分子单抗类药物和小分子靶向药物，如激酶抑制剂。小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂，蛋白酶和其他种类。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶以及非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受体（EGFR），血管内表皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族，血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族。非受体酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族：ABL家族，JAK家族，SRC家族以及FAK家族。蛋白酶和其他种类主要包括：mTOR抑制剂，蛋白酶体抑制剂以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向药物。（一）非小细胞肺癌（NSCLC）吉非替尼英文名：Gefitinib商品名：易瑞沙（Iressa）主要靶点：EGFR批准的适应症：EGFR敏感突变（19del或L858R）的局部晚期或转移性NSCLC。推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测，如果肿瘤组织标本不可评估，则可使用血液（血浆）标本中获取的循环肿瘤DNA（ctDNA）用于EGFR突变检测。用法用量：本品的成人推荐剂量为250mg／次，1日1次，口服，空腹或与食物同服。如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料），不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散（约需10分钟），即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。常见不良反应：皮疹、皮肤瘙痒、腹泻和甲沟炎等。临床试验代表（中国人群研究）：IPASS研究注意事项：与阿司匹林联合服用会减轻皮疹反应，若患者需同时使用华法林，则需频繁监测INR水平。厄洛替尼英文名：Erlotinib商品名：特罗凯（Tarceva）主要靶点：EGFR，PDGFR，c-Kit批准的适应症：EGFR敏感突变（19del或L858R）的局部晚期或转移性NSCLC。用法用量：本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。厄洛替尼单药，推荐剂量为150mg/日，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。常见不良反应：皮疹，腹泻，疲劳，厌食，瘙痒，痤疮，痤疮样皮炎，皮肤干燥，体重下降，甲沟炎等。临床试验代表（中国人群研究）：CTONG0802（OPTIMAL）研究。注意事项：使用该药时，需避免与质子泵抑制剂联用，因为胃酸pH值大于5会影响药物的吸收；与华法林或NSAIDS类药物同时使用可能会增加INR、出血风险。埃克替尼英文名：Icotinib商品名：凯美纳（Conmana）主要靶点：EGFR批准的适应症：单药适用于EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗。常见不良反应：皮疹、腹泻、氨基转移酶升高等。用法用量：推荐剂量125mg/次，3次/日。口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸2收。临床试验代表（中国人群研究）：ICOGEN、CONVINCE研究。注意事项：对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者禁用。克唑替尼英文名：Crizotinib商品名：赛可瑞（Xalkori）主要靶点：ALK、ROS1和c-MET批准适应症：转移性ALK-阳性NSCLC用法用量：推荐剂量为250mg口服，2次/日，直至疾病进展或患者无法耐受。常见不良反应：恶心、视觉异常、腹泻、呕吐、水肿、便秘、眩晕、疲劳和食欲减退。临床试验代表（中国人群研究参与）：PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014、PROFILE1029.注意事项：对患者是否为ALK阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。检测方法推荐可参考2013年6月发布的《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识》（2013版）。（二）胃肠癌、乳腺癌贝伐珠单抗英文名：Bevacizumab商品名全称：安维汀（Avastin）主要靶点：VEGF批准的适应症：转移性结直肠癌mCRC（贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者治疗），晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌NSCLC（贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发非鳞状细胞小肺癌患者的一线治疗）。用法用量：采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。1.mCRC－贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次。2.晚期、转移性或复发性NSCLC－贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇联合用药最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15mg/kg/q3w）。常见不良事件：高血压，疲乏或乏力、腹泻和腹痛。（最严重的不良反应是：胃肠道穿孔，出血，多见于NSCLC患者的肺出血／咯血，动脉血栓栓塞）。临床试验代表（中国人群研究）：BO20696是一项随机、开放的临床试验，旨在评价贝伐珠单抗（5mg/kg体重，每2周一次）一线治疗中国转移性结直肠癌患者的安全性和有效性。YO25404（BEYOND）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，纳入既往未接受化疗的不能切除、晚期或复发性非鳞状细胞NSCLC中国患者，随机入组接受贝伐珠单抗+卡铂和紫杉醇（CP）化疗或安慰剂+卡铂和紫杉醇（CP）化疗。注意事项：不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。不能采用静脉内推注或快速3注射（Bolus）。曲妥珠单抗英文名：trastuzumab商品名：赫赛汀（Herceptin）主要靶点：HER2适应症：1.转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。2.乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。3.转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者，HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。用法用量：1.转移性乳腺癌：1）每周给药方案。初始负荷剂量：建议本品的初始负荷剂量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如果患者在首次输注时耐受性良好，则后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。2）3周给药方案。初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗至疾病进展。2.乳腺癌辅助治疗。在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8mg/kg初始负荷剂量后接着每3周6mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。共使用17剂（疗程52周）。乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗1年或至疾病复发（视何者为先）。不建议EBC延长治疗超过1年。3.转移性胃癌。建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。不良事件：1.曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌及用于转移性乳腺癌治疗中最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺部反应。2.曲妥珠单抗用于胃癌治疗中，最常见的不良反应（≥10%），即与化疗组相比曲妥珠单抗组增加≥5％的不良反应是：中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、贫血、口腔炎、体重减轻、上呼吸道感染、发热、血小板减少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍。除了疾病进展外，最常见的导致停止治疗的不良反应是感染、腹泻和发热性中性粒细胞减少症。临床试验代表（中国人群研究）：1.乳腺癌辅助治疗：BO16348试验中包括来自中国的122例患者（观察组54例和曲妥珠单抗1年治疗组68例）。中国患者DFS分析上，观察组和曲妥珠单抗1年治疗组的2年无病生存率分别为81.4%和92.9%，曲妥珠单抗1年治疗降低患者疾病复发转移或死亡风险（HR0.29,95%CI0.08-1.08,p=0.0489）。中国患者接受曲妥珠单抗辅助治疗后的临床获益趋势与BO16348试验总体疗效一致。2.进展期胃癌：在一项随机（1:1）、对照、开放的多中心III期临床试验（BO18255试验，ToGA）中比较了曲妥珠单抗联合卡培他滨或5-FU和顺铂治疗HER2阳性的转移性胃癌患者的安全有效性。参加该试验的患者为此前未接受过治疗的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。中国有15家研究中心参与了该试验，有614例患者接受了HER2筛选，HER2阳性率为22.7％。在HER2阳性的中国患者中85例符合了入选标准进入本试验，其中曲妥珠单抗组36例，化疗组49例。结果显示，与单独化疗相比，化疗方案（氟尿嘧啶和顺铂）中增加曲妥珠抗治疗HER2阳性转移性胃癌中国患者，总生存期得到改善（mOS12.6mvs9.7m），FP＋H组的死亡风险较FP组降低了28%（HR＝0.72;95%CI,0.40-1.29）。与BO18255试验总体人群报告的结果保持了一致（mOS13.8mvs11.1m；HR＝0.74；95%CI，0.60-0.91）。4注意事项：1.乳腺癌HER2过度表达或HER2基因扩增的检测：曲妥珠单抗仅可以在使用准确和有效检测方法确定HER2过度表达或HER2基因扩增的患者中使用。HER2过度表达采用基于免疫组织化学（IHC）的固定肿瘤组织块评价法。HER2基因扩增采用固定肿瘤组织块的荧光原位杂交法（FISH）或显色原位杂交法（CISH）。如果患者的HER2过度表达强度分数达3+（IHC）或FISH或CISH结果阳性，则符合曲妥珠单抗治疗要求。为保证结果的准确性和重现性，试验必须在专门实验室实施，以充分保证试验步骤的有效性。2016年，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS,ChineseAnti-CancerAssociation,CommitteeofBreastCancerSociety）颁布《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016》（中华医学杂志,2016,96(14):1091-1096.）2.胃癌HER2过度表达或HER2基因扩增的检测：必须采用准确和有效的方法检测HER2过度表达或HER2基因扩增，推荐IHC作为首选检测方式，如果还需要检测HER2基因扩增状况，则必须采用银增强原位杂交法（SISH）或FISH检测法。但是，如果需要同时进行肿瘤组织学和形态学的评价，则推荐采用SISH检测法。为保证检测方法的有效性并获得具有准确度和重现性的结果，必须在配备专业工作人员的实验室实施HER2检测。2012年，中国抗癌协会（ChineseAnti-cancerAssociation）颁布《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识》，共识对HER2阳性晚期胃癌接受曲妥珠单抗治疗的相关问题，包括HER2检测、曲妥珠单抗治疗流程及相关注意事项及不良反应等进行了阐述。拉帕替尼英文名：lapatinib商品名：泰立沙（Tykerb）主要靶点：EGFR，HER2适应症：联合卡培他滨治疗HER2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠