中国晚期原发性肺癌诊治专家共识

中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）《中国肺癌杂志》我国第一本国内外公开发行的肿瘤专病杂志，创刊于1998年。来源：中国肺癌杂志2016年1月第19卷第1期ChinJLungCancer,January2016,Vol.19,No.1石远凯孙燕于金明丁翠敏王子平王长利王东王存德王征王孟昭支修益卢铀冯继锋刘云鹏刘晓晴刘巍伍钢李小梅李凯李恩孝李薇陈公琰陈正堂余萍吴宁吴密璐肖文华张力张沂平张树才杨树军宋霞林冬梅罗荣城单莉周彩存周宗玫赵琼胡成平胡毅郭其森常建华黄诚曾瑄韩宝惠韩晓红郏博韩颖黄昱作者单位：100021北京，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室（石远凯，孙燕，韩晓红，郏博，韩颖，黄昱）；250117济南，山东省肿瘤医院（于金明，郭其森）；050000石家庄，河北医科大学第四医院（丁翠敏）；100142北京，北京大学肿瘤医院（王子平，刘巍，林冬梅）；300070天津，天津医科大学肿瘤医院（王长利，李凯）；400042重庆，第三军医大学大坪医院（王东）；650118昆明，云南省肿瘤医院（王存德）；100730北京，卫生部北京医院（王征）；100730北京，北京协和医院（王孟昭，张力，曾瑄）；100053北京，首都医科大学宣武医院（支修益）；610041成都，四川大学华西医院（卢铀）；210009南京，江苏省肿瘤医院（冯继锋）；110001沈阳，中国医科大学附属第一医院（刘云鹏）；100071北京，中国人民解放军第307医院（刘晓晴）；430022武汉，华中科技大学协和医院（伍钢）；100853北京，中国人民解放军总医院（李小梅，胡毅）；710061西安，西安交通大学第一附属医院（李恩孝）；130021长春，吉林大学第一医院（李薇）；150081哈尔滨，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院（陈公琰）；400037重庆，第三军医大学新桥医院（陈正堂）；610047成都，四川省肿瘤医院（余萍）；100021北京，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院（吴宁，周宗玫）；810000西宁，青海大学附属医院（吴密璐）；100048北京，中国人民解放军总医院第一附属医院（肖文华）；310022杭州，浙江省肿瘤医院（张沂平）；101149北京，首都医科大学附属北京胸科医院（张树才）；450008郑州，河南省肿瘤医院（杨树军）；030013太原，山西省肿瘤医院（宋霞）；510515广州，南方医科大学南方医院（罗荣城）；830000乌鲁木齐，新疆医科大学肿瘤医院（单莉）；200433上海，同济大学附属上海市肺科医院（周彩存）；310003杭州，浙江大学附属第一医院（赵琼）；410008长沙，中南大学湘雅医院（胡成平）；200032上海，复旦大学附属肿瘤医院（常建华）；350014福州，福建省肿瘤医院（黄诚）；200030上海，上海交通大学附属胸科医院（韩宝惠）（通讯作者：石远凯，E-mail:[e-mail]）一、概述原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2015年发布的数据显示，2006年-2011年我国肺癌5年患病率是130.2（1/10万）。其中男性84.6（1/10万），居恶性肿瘤第2位。女性45.61/10万），居恶性肿瘤第4位[1]。国际肺癌研究协会（InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASL）2015年制定了第八版肺癌肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis,TNM）分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果（Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER）数据库显示，在初诊时57%的肺癌患者已经发生了远处转移[2]，所以晚期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，与此同时，近年来肺癌的分子遗传学研究取得了显著进展，基于遗传特征的分子分型使晚期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代。正是在这样的背景下，2015年世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）发表了肺肿瘤组织学的新分类[3]。与2004年分类相比，其中一项最主要的变化就是在晚期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会制定了《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》[4]，但是近些年晚期肺癌的治疗进展迅速，治疗选择显著增多，为进一步提高我国晚期肺癌的诊疗水平，改善晚期肺癌患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家，结合近年来肺癌病理、分子遗传学及诊断和治疗的最新研究成果，制定了《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识（2016年版）》。二、临床表现晚期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热、气促等症状。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征（superiorvenacavalobstructionsyndrome）、霍纳氏综合征（Hornersyndrome）、胸腔积液及心包积液等。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征（paraneoplasticsyndromes），包括库欣综合征（Cushingsyndrome）、抗利尿激素分泌异常综合征（syndromeofinappropriateantidiuretichormone,SIADH）、高钙血症、类癌综合征（carcinoidsyndrome）及继发增殖性骨关节病等。三、体格检查部分晚期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎和共济失调等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。出现皮下结节、锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移。四、辅助检查(一)、实验室检查1、一般检查患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能和病毒指标等实验室检查，以了解患者的一般状况及是否适于采取相应的治疗措施。进行有创检查或手术治疗的患者，还需进行凝血功能检测。2、肿瘤标志物（tumormarkers,TMs）肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA）、糖类抗原125（carbohydrateantigen125,CA125）、糖类抗原153（carbohydrateantigen153,CA153）、细胞角蛋白片段19（cytokeratinfragment,CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamouscellcarcinomaantigen,SCCA）等，小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体（progastrin-releasingpeptide,ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase,NSE）、肌酸激酶BB（creatinekinaseBBisoenzyme,CK-BB）以及嗜铬蛋白A（CgA）等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合使用可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。3、血清表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）基因突变检测与肿瘤组织相比，循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA,ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高度特异性（IPASS、IFUM和IGNITE研究[5-7]中的特异性分别为100%、99.8%和97.2%），但敏感度相对较低（分别为43.1%、65.7%和49.6%）；这可能与肿瘤分期、血液标本的处理、检测方法差异等相关。欧洲药品管理局2014年9月25日批准当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）患者。中国食品与药品监督管理局（ChineseFoodandDrugAdministration,CFDA）于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织都应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行评估，以尽可能明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此，血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）治疗的补充手段。（二）、影像学检查肺癌的影像检查方法主要包括：X线胸片、计算机断层扫描（computedtoography,CT）、磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描（positronemissioncomputedtomography,PET）-CT等。主要用于晚期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。1、胸部X线检查：X线胸片是发现晚期肺癌的重要手段，也是晚期肺癌治疗前后基本的影像学检查方法。2、胸部CT检查：胸部CT对于晚期肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最重要和最常用的影像学检查方法。建议用螺旋CT以≤10mm的层厚扫描，无禁忌症的患者一般应予静脉对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织。如用于疗效评估，原则上要求最小病灶不应小于2倍层厚扫描；且每次必须在相同的窗位测量病灶。3、MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于禁忌注射碘造影剂的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。扫描要求与CT检查相同。4、超声检查：主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取时的定位。5、放射性核素骨扫描检查：是用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证。6、PET-CT检查：是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。（三）、内窥镜检查内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术（transbronchialneedleaspiration,TBNA）、超声支气管镜引导的TBNA（endobronchialultrasound-guidedTBNA,EBUS-TBNA）、经支气管肺活检术（transbronchiallungbiopsy,TBLB）、纵隔镜检查及胸腔镜检查。（四）、其他检查技术痰细胞学检查、经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（transthoracicneedleaspiration,TTNA）、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结及皮下转移结节活检术都是晚期肺癌诊断的重要方法。五、病理诊断（一）、标本固定标准使用10%中性缓冲福尔马林固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应为所固定标本体积≥10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过30min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为6h-24h，手术切除标本的固定时间为12h-48h。获取的不同类型细胞学标本制片固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜少于15min，或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法可按说明书进行操作；所有细胞学标本应尽量制作福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixedandparrffin-enbedded,FFPE）细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制作蜡块流程。（二）、