中国胃肠间质瘤诊断治疗共识_2013年版_沈琳

·1025·ChineseClinicalOncology，Nov．2013，Vol．18，No．11临床肿瘤学杂志2013年11月第18卷第11期·指南与解读·中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版)CSCO胃肠间质瘤专家委员会【关键词】胃肠间质瘤;诊断;治疗;共识中图分类号:Ｒ730.4;Ｒ730.5;Ｒ735文献标识码:A文章编号:1009－0460(2013)11－1025－08近年来，胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumors，GIST)的诊断、治疗和研究进展迅速。为了进一步推动GIST的规范化诊断和治疗，建立包括病理科、影像科、外科、肿瘤内科和消化内科等在内的多学科合作模式，有必要制定专家共识或临床实践指南作为重要参考，既往的《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2011年版)》曾经发挥了积极作用。在随后的2年里，CSCO胃肠间质瘤专家委员会对该共识多次组织专家讨论，根据最新的文献资料进行修改补充，广泛征求意见，由此形成中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版)，现予公布。1病理诊断原则1.1GIST的定义GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117，显示卡哈尔细胞(Cajalcell)分化，大多数病例具有c-kit或PDGFＲA活化突变［1］。按照现行的诊断标准，以往所诊断的大多数平滑肌肿瘤(包括平滑肌母细胞瘤)实为GIST;而曾被定义为胃肠道自主神经瘤(GANT)的肿瘤在临床表现、组织学形态、免疫表型和分子病理学上均与GIST相同，应归属于GIST，也已不再作为一种独立的病变类型。1.2对标本的要求手术和活检取得的组织标本必须及时固定。标本离体后应在30min内送至病理科，采用足够的中性10%福尔马林液(至少3倍于送检标本的体积)完全浸泡固定［2］。对于直径≥2cm的肿瘤组织，必须每隔1cm予以切开，以达到充分固定。固定时间应为12～48h，以保证后续的免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。有条件的单位，宜留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之用。1.3GIST的病理诊断依据1.3.1基本诊断(1)组织学上，依据瘤细胞的形态通常将GIST分为3大类:梭形细胞型(70%)、上皮样细胞型(20%)和梭形细胞-上皮样细胞混合型(10%)。少数病例可含有多形性细胞，常见于上皮样GIST内。间质可呈硬化性，尤见于伴有钙化的小肿瘤，偶可呈粘液样。(2)免疫组化检测CD117阳性率为94%～98%，DOG1阳性率为94%～96%［3-5］，其中CD117与DOG1具有高度一致性［4-5］。多数梭形细胞GIST(特别是胃GIST)表达CD34，但在上皮样GIST中的表达不一致，在小肠GIST中CD34可为阴性［6］。在常规工作中，推荐联合采用上述3项标记物。需要注意的是，少数非GIST肿瘤也可表达CD117和(或)DOG1，如贲门平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤、盆腔内平滑肌瘤病、直肠肛管恶性黑色素瘤以及子宫平滑肌肉瘤等［4，7-9］，应联合采用其他标记(如desmin和HMB45等)加以鉴别。此外，免疫组化检测琥珀酸脱氢酶B(SDHB)有助于识别琥珀酸脱氢酶缺陷型GIST(SDH-deficientGIST)［10］。该型GIST不表达SDHB，临床上常伴有Carney's三联征(GIST、副神经节瘤和肺软骨瘤)或Carney-Stratakis综合征(家族性GIST和副神经节瘤)［11］，c-kit或PDGFＲA基因突变检测显示为野生型。1.3.2诊断思路和标准(1)对于组织学形态上符合典型GIST且CD117和DOG1弥漫阳性的病例，可以做出GIST的诊断。(2)对于组织学形态考虑为GIST，但是CD117(+)、DOG1(－)或CD117(－)、DOG1(+)的病例，在排除其他类型肿瘤后可做出GIST的诊断，必要时应进一步行分子病理学检测，以确定是否存在c-kit或PDGFＲA基因突变。如·1026·ChineseClinicalOncology，Nov．2013，Vol．18，No．11临床肿瘤学杂志2013年11月第18卷第11期经分子病理学检测也无c-kit或PDGFＲA基因突变，建议请病理学专家讨论后做出最终诊断，且严密随访观察。(3)对于组织学形态符合典型GIST，但是CD117和DOG1均为阴性的病例，需要进行c-kit基因和/或PDGFＲA基因的检测，如有c-kit基因或PDGFＲA基因突变，可诊断为GIST，如无c-kit基因或PDGFＲA基因突变，需结合肿瘤原发部位和组织形态学特征，在确实可以排除其他类型肿瘤(如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤病等)后，方可慎重做出野生型GIST的诊断。见图1。注:需结合肿瘤原发部位和组织形态学特征，在排除其他类型肿瘤(如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤等)后，可慎重做出野生型GIST的诊断图1GIST病理诊断思路1.3.3基因检测应该在符合资质的实验室进行有关基因的检测，目前推荐采用聚合酶链式反应(PCＲ)扩增-直接测序的方法，以确保检测结果的准确性和一致性。基因突变检测十分重要，有助于一些疑难病例的诊断和鉴别诊断、预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。专家委员会推荐存在以下情况时，应该进行基因学分析:(1)对疑难病例应进行c-kit或PDGFＲA突变分析，以明确GIST的诊断;(2)术前拟用分子靶向治疗者;(3)所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗;(4)原发可切除GIST手术后，中-高度复发风险，拟行伊马替尼辅助治疗;(5)鉴别NF1型GIST、完全性或不完全性Carney’s三联征、家族性GIST以及儿童GIST;(6)鉴别同时性和异时性多原发GIST［12］;(7)继发性耐药需要重新检测。检测基因突变的位点，至少应包括c-kit基因的第9、11、13和17号外显子以及PDGFＲA基因的第12和18号外显子。由于大多数GIST(65%～85%)的基因突变发生在c-kit基因第11或9号外显子，因此可以优先检测这两个外显子［13-15］。对于继发耐药的患者，宜增加检测c-kit基因的第14和18号外显子。1.3.4微小GIST的概念对于直径≤1cm的GIST定义为微小GIST。1.3.5原发完全切除GIST的危险度评估GIST的生物学行为因患者而异，《2013年版WHO软组织肿瘤分类》将其分为良性、恶性潜能未定和恶性三种类型［1］。对于局限性GIST危险度的评估，应该包括原发肿瘤的部位、肿瘤大小、核分裂象以及是否发生破裂等。既往采用美国国立卫生署(NIH)的危险度分级［16］，包括肿瘤大小和每50个高倍镜视野(/50HPF)下的核分裂数(表1的数据依据物镜数值孔径为0.65的显微镜镜头;强调必须计数核分裂象较丰富的50个高倍视野)。多项回顾性研究业已表明上述两项指标与GIST的预后明显相关，同时也发现仅仅依赖上述两项指标来预测GIST患者的预后是不充分的。因此，2008年，Joensuu等［17］对NIH危险度分级系统进行了修订，在新的危险度分级中，将原发肿瘤部位(非原发于胃的GIST较原发胃的GIST预后差)和肿瘤破裂也作为预后的基本评·1027·ChineseClinicalOncology，Nov．2013，Vol．18，No．11临床肿瘤学杂志2013年11月第18卷第11期1≤2≤5002＞2且≤5≤51.94.33a＞5且≤10≤53.6243b＞10≤512524≤2＞50b50b5＞2且≤5＞516736a＞5且≤10＞555856b＞10＞58690估指标。见表1。表1原发GIST切除术后危险度分级对于原发完全切除GIST的危险度评估应以表1为主，表2和表3作为参考。另外，与普通型GIST不同的是，核分裂象不能危险度分级肿瘤大小(cm)核分裂象数(/50HPF)肿瘤原发部位评估SDH缺陷型GIST的危险度。核分裂象少的可极低＜2≤5任何部位低＞2且≤5≤5任何部位中等≤2＞5非胃原发＞2且≤5＞5胃＞5且≤10≤5胃高任何任何肿瘤破裂＞10任何任何部位任何＞10任何部位＞5＞5任何部位＞2且≤5＞5非胃原发发生肝转移，核分裂象多的却可不转移。另一特点是发生转移的间歇期较长，故需长期随访。许多发生转移的普通型GIST患者通常在1～2年内死亡，而SDH缺陷型GIST患者经TKI抑制剂治疗后常可存活5年或以上。1.3.6靶向治疗后的GIST经分子靶向药物治疗后，GIST瘤灶可以发生坏死和(或)囊性变;在部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴有广泛胶原化，可伴有多少不等的炎症细胞浸润［19］＞5且≤10≤5非胃原发和组织细胞反应。少数病例可发生横纹肌肉瘤《2010年版WHO消化道肿瘤分类》和《2013年版WHO软组织肿瘤分类》均采用了Miettinen等提出的6类8级标准［1，18］，并根据预后分组将GIST分为良性、恶性潜能未定和恶性三类。见表2、表3。表2GIST患者的预后(基于长期随访资料)肿瘤参数疾病进展(患者百分数)a样分化［20］或去分化［20］。1.4规范GIST病理诊断报告病理报告应该规范化，必须全面准确地注明原发部位、肿瘤的大小、核分裂象和肿瘤破裂等情况;应附有免疫组化检测结果，分子病理学检测结果可另附，请见文末附件。2外科治疗原则2.1活检原则估计手术能够完整切除且不会明预后分组肿瘤大小(cm)核分裂象(/50HPF)胃GIST小肠GIST显影响相关脏器功能者，可以直接进行手术切除。近年的NCCN指南［21］已经明确，如果需要进行新辅助治疗，可以行活检。需注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性，应该慎重。2.1.1手术前活检(1)对于大多数可完整切除的GIST，术前不推荐进行常规活检或穿刺;(2)需要联合多脏器切除者，或术后可能明显影响相关脏器功能者，术前可考虑行活检以明确病理诊断，且有注:a:基于AFIP1784例患者的研究;b:病例数较少。数据源于文献［18］表3GIST的良恶性及其相应ICD-O编码分类预后分组ICD-O编码良性GIST1、2、3a8936/0恶性潜能未定的GIST48936/1恶性GIST3b、5、6a、6b8936/3需要注意的是，表1、表2和表3中的部分参数并不一致。如3a组被定义为良性，若按表1进行危险度评估，则可分别被评估为中等(胃)和高危(小肠)。根据我国目前的实际情况，专家委员会建议:助于决定是否直接手术，还是术前先用药物治疗;(3)对于无法切除或估计难以获得Ｒ0切除的病变拟采用术前药物治疗者，应先进行活检;(4)初发且疑似GIST者，术前如需明确性质(如排除淋巴瘤)，由于造成腔内种植的概率甚小，推荐首选超声内镜引导下穿刺活检;(5)对于直肠和盆腔肿物，如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检。2.1.2空芯针穿刺(CNB)活检组织检查在超声或CT引导下，行CNB，与手术标本的免疫组化染色表达一致性可达90%以上，诊断准确性也达到90%以上。2.1.3内窥镜活组织检查依靠内镜下活检常难·1028·ChineseClinicalOncology，Nov．2013，Vol．18，No．11临床肿瘤学杂志2013年11月第18卷第11期以明确病理诊断，因为只有GIST累及黏膜时才有可能取到肿瘤组织，且偶可导致肿瘤严重出血，需要慎行。在一些有经验的单位，可尝试内镜超声细针穿刺活检(EUS-FNA)。2.1.4术中冰冻活组织检查不推荐常规进行术中冰冻活检;除非手术中怀疑GIST周围有淋巴结转移或不能排除其他恶性肿瘤。2.2GIST的手术适应证(1)局限性GIST，原则上可直接进行手术切除;不能切除的局限性GIST，或接近可切除，但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术［22］。(2)位于胃的最大径线≤2cm的无症状拟诊GIST，应根据其超声内镜表现确定风险分级;不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性。如合并不良