乳腺癌的早期诊断技术研究进展

乳腺癌的早期诊断技术研究进展摘要：乳腺癌的早期诊断尤为关键，早期发现可提高治愈率，降低病死率，改善患者的生存质量。为此，本文阐述了乳腺癌早期诊断的主要方法以及近几年乳腺癌早期诊断技术的研究进展。关键词：乳腺癌、早期诊断、超声诊断技术、X射线、彩色多普勒超声。引言：乳腺癌的有效控制有赖于早期发现，临床上常用的各种检查方法如：线摄影型超声、热图诊断、计算机体层扫描、核磁共振、透照检查、脱落细胞学诊断等对于乳腺癌的早期发现均起了重大作用。除此以外，近几年有关乳腺癌早期诊断的各项新技术发展迅速，层出不穷，本文就国内外有关乳腺癌早期诊断新技术的研究进展进行综述。1、影像学检查[1]1.1锝99亚甲基二膦酸盐(technetium99methylenediphonate，99Tem—MDP)全身骨显像99Tom—MDP骨显像是目前临床卜用于监测恶性肿瘤最常用的影像学检查，其显示病变的机制是即cm—MDP静脉注射后迅速被骨骼内的晶体成分吸附在表面而沉积在骨骼内，特异地显示骨骼的代谢影像。但当局部骨骼有病损时，如炎症、肿瘤、骨折等引起局部血流量和(或)骨骼无机盐代谢改变，均会在相应部位显示放射性异常增高，故该项检查敏感性高，但特异性相对较低，假阳性率高。若∞Tom—MDP骨显像高度怀疑骨转移病灶，行全身PET-CT检查可明显提高特异性。钟Tem—MDP骨显像检查虽然特异性较差，但敏感性高且价格相对低廉。一次成像可显示全身骨骼、无绝对禁忌证，目前仍应将其作为诊断骨转移瘤的首选方法。1.2PET—CTPET—CT是将正电子发射断层扫描(positronemis—siontomography，PET)和电子计算机断层扫描(computedtomography，CT)两种先进的影像技术有机地结合在一起的一种新型影像设备。它既可以获得丰富的分子代谢的功能信息，又能了解人体组织的解剖结构，实现了分子影像与解剖影像的有机融合，双方信息互补，彼此印证，对诊断骨转移有较高的敏感性和特异性。18F一脱氧葡萄糖(18F—fluoride。18F—FDG)是目前临床应用最广泛的正电子显像剂，它在病灶部位的摄取主要是由于病变组织细胞糖酵解增加引起糖利用的增加，且18F—FDG在细胞内不能进一步代谢而在细胞线粒体内积聚，因而能显示于PET—CT图像上，癌细胞仅在骨小梁之间浸润而未累及骨质时也可以显像，使其早期诊断骨转移瘤成为可能。且18F—FDGPET—CT显像探测骨转移的特异性明显高于骨显像，在骨转移瘤的早期诊断及病灶的良恶性鉴别方面有一定优势131。但PET—CT价格昂贵，很难成为恶性肿瘤患者常规随访手段。2、骨代谢指标2．1骨型碱性磷酸酶(bonealkalinephosphatase，B—ALP)B—ALP属于碱性磷酸酶6种同工酶之一，由成骨细胞合成的特异性细胞外酶。其通过多糖链与磷酯酰肌醇固定在细胞膜表面。在多糖一肌醇磷酸特异性水解酶的作用下，B—ALP进入血循环。B—ALP在成骨过程中为羟磷灰石的沉积提供必需的磷酸，同时解除焦磷酸盐对骨盐形成的抑制作用。当血中B—ALP浓度上升可以认为是骨彤成速率加快，骨矿化作用减弱并停留在成骨细胞阶段，是反映骨代谢的形成的特异性指标。在乳腺癌骨转移的研究中发现，乳腺癌骨转移组血清BAI．P浓度与非骨转移组有显著差异；受试者工作特性(ROC)曲线分析．并以50u·L“作为诊断乳腺癌骨转移的截断值，其诊断敏感性和特异性分别是92．3％和70．6％。ROC曲线下的面积(AUC)达0．822【4J。近年来研究还表明。BALP不仅可以用于骨转移的早期诊断，对双膦酸盐等抗骨吸收药物疗效监测也具有一定价值，2．2I型胶原蛋白交联的氨基末端肽和I型胶原蛋门交联的羧基端[2](NTX／crosslinkedN／C—terminaltelopeptidesoftypelcollagen，NTX／CTX)l型胶原占骨基质90％以上，是惟一一存在于骨和软骨中的胶原类型。I型胶原分子间通过羟赖氨酸、赖氩酸残基及其衍生物的共价结合形成吡啶交联，构成稳定的胶原纤维。其在破骨细胞的作用下降解成吡啶交联，I型胶原羧基端肽(ICTP)，I型胶原羧基端交联肽(CTX)和I型胶原氨基端交联肽(NTX)，其不受肝脏降解，小被机体质量新利用，直接从肾脏排出，是特异和稳定的骨代谢生化指标，Zissimopoulos等15I观察了305例乳腺癌患者，其中发生了骨转移者比未发生者ICTP水平显著升高(PO．05J，ICTP敏感性为48．6％，特异性为94％，可作为乳腺癌骨转移早期诊断的一项口丁行性指标。国内一项对120例乳腺癌患者的研究表明16l，骨转移组患者的血清I型胶原羧基端肽(sicTP)、尿I犁胶原蛋白交联的氨基末端肽(uNTx)水平均明显高于无骨转移组(P0．01)。获得随访的45例乳腺癌骨转移患者中，临床受益组25例，slCTP、uNIx和尿吡啶酚(uPyd)治疗3个月后明显F降(P--0．025，P0．001，P0．001)。病情进展组20例，治疗3个月后．slCTP、uNTx和uPyd无明显变化(踟．05)；而病情进展后，siCllP．uNTx和uPyd明显升高(P=O．011，P=-0．002．P=-0．002oLogistic回归分析结果显示，uPyd和uNTx治疗后降低的患者治疗收益的概率增加(OR=17．0，P=0．019；OR=16．7．P---0．015)，而治疗后slCTP指标下降与治疗受益无关(P=O．841)．从而提示slCTP、uNTx和uPyd叮作为乳腺癌骨转移患者评价疗效和转归监测的辅助指标，国外一项研究17I表明：52例接受双磷酸盐治疗的骨转移患者，其NTX下降到治疗前的46．5％，提示N‘Ⅸ亦可作为监测临床上双膦酸盐等药物治疗疗效的指标。2．3耐酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate—resistantacidphosphatase5b，TRACP5b)血中的酸性磷酸酶来源于多种组织，如骨、前列腺、红细胞，巨噬细胞等．可通过电泳法分出6种同jr酶．其中骨源型酸性磷酸酶出现在第5条泳带，因为能抵抗酒石酸抑制，因而被称之为抗酒石酸酸性磷酸酶。抗酒石酸磷酸酶又有2种同-J：酶TRACP5a与TRACP5b，两者水平大致相等。其中TRACP5b可来源于破骨细胞和激活的巨噬细胞，然而只有破骨细胞分泌的5b才有酶的活性，可参与降解骨基质中钙磷矿化物．其在血清内水平町以反映破骨细胞活性和骨吸收状态吲。Chao等I讣认为：。FRACP5b是一项检测破骨细胞数日和活性的生化指标，相关研究表明血清TRACP5h提示骨再吸收的一项很有价值的指标而适用于I临床诊断病理性骨病，可作为乳腺癌骨转移诊断及判断预后的一项重要指标。另外．wu等Ilo僦100例乳腺癌研究发现血清TRACP5b高。表达的骨转移患者。其总生存期明显缩短(PO．00001)。提示血清TRACP5b水平对评价乳腺癌骨转移的预后亦有一定价值。3、彩色多普勒超声[3]彩色多普勒超声的原理是用自相关技术进行多普勒信号处理，把自相关技术获得的血流信号经彩色编码后实时地叠加在二维图像上，即形成彩色多普勒超声血流图像。彩色多普勒超声仪器的高频探头可以提供高清晰度的二维图像，即使是≤1cm的肿块，也能清晰地显示，另因其可提供血液动学的丰富信息，发现肿瘤内异常的血流信号，可结合临床，有利于乳腺癌的早期诊断。对于小乳腺癌的早期诊断有以下几个方面要注意⋯：(1)应重视小乳腺癌高频二维声像图的以下特征：①形态不规则，边界粗糙，无明显的包膜；②内回声以低回声为主或呈偏低回声，后方大多数有声衰减；③乳腺肿块内伴有微小钙化灶的超声特征。此特征与乳腺恶性肿瘤的诊断具有高相关性，一旦出现此类型的微小钙化，恶性肿瘤的诊断准确性可达84．8％；④肿块纵横比值：多数小乳腺癌的团块纵横比值多1．0，相关的研究发现纵横比指数在大多数乳腺癌患者中均1，如1．5，则诊断乳腺癌的敏感性和特异性大大增高。(2)乳腺恶性肿瘤彩色多普勒超声显示：恶性肿瘤与良性肿瘤对比，病灶内有丰富的血管网，血流量增大，与良性肿瘤有明显差异。4、生长因子与细胞因子4．1骨桥蛋向(osteoprontein，OPN)OPN由成骨细胞、乳腺t：皮细胞、乳腺癌及其他肿瘤细胞产生．在骨骼中与羟基磷灰石晶核结合并以基质沉淀形式存在。OPN能引起巨噬细胞、T细胞和树突状细胞的趋化和迁移，OPN诱导乳房七皮细胞的移行依赖于细胞表面的整合素受体与OPN的结合，同时还需要多种生长因子受体的参与旧。OPN过表达可激活基质金属蛋白酶2、基质会属蛋白酶9及尿激酶犁纤溶酶原激活物等表达，加快细胞外基质降解。促进肿瘤的生长、浸润和转移：肿瘤细胞自身也能够产生和分泌OPN，并与细胞表面的整合素结合。导致细胞移动性增强。蛋白溶解酶分泌增加，从而引起基质降解，促进肿瘤生长和浸润转移。Hurst等113研究发现MDA—MB一231细胞分泌高水平的OPN，而在转染了乳腺癌转移抑制因子l的MDA—MB一23l细胞中，OPN的表达明显减少，转移受到抑制。南此推测，乳腺癌转移抑制因子1可能通过抑制OPN而抑制了肿瘤的转移，这进一步提示OPN在乳腺癌的转移中起着至关重要的作用。4．2肿瘤细胞分泌甲状旁腺激素相关肽(parathyroidhormone—re—lmedpeptide．PTHrP)PrrH—rP是在生命过程中广泛表达的一种分泌性蛋白质，近来研究证明其存在于正常成人上皮细胞、淋巴细胞、血管平滑肌、脑、子宫、胎盘、泌乳期乳腺、膀胱、胰岛、肾和肾上：腺等，且在早期胚胎组织如肝、肾、心等也表达，通过与细胞表面相应的受体结合发挥内分泌、旁分泌或自分泌作用。而在乳腺癌骨转移的溶骨性骨破坏中．也以fylⅥ一rP最为关键，是主要的破骨细胞活性介导因子之一，但PrH—rP并非直接作用于破骨细胞．而是刺激成骨细胞或基质细胞合成NF—KB配体的受体或激活因子(RANKL)，通过破骨细胞前体表面的RANK信号系统，刺激转录因子起始转录，诱导破骨细胞前体分化为成熟的破骨细胞。从而具有骨吸收活性。同时减少了破骨细胞形成抑制因子(OPG)的合成，使OPG对RANKL促进破骨细胞活化的抑制作用减弱，促进骨吸收。骨吸收释放的肿瘤生长因子B(TG邛)进一步刺激瘤细胞分泌PTH—rP，形成溶骨性转移一骨吸收的恶性循环。一项89名乳腺癌患者的研究表明，PTH—rP与骨转移的无病生存期(脚．0(104)及总生存期(P=O．0005)显著相关，PTH—rP可作为骨转移的预测及预后的一项独立指标11q。4．3骨唾液酸蛋白(bonesialoprotein，BSP)BSP是由细胞外基质中317个氨基酸组成的高度磷酸化和糖基化分泌性蛋白，平均分子量约75kDa。其核心蛋白约33—34kDa。此后研究提示BSP在乳腺癌进程中发挥重要作用，因此深入研究BSP在乳腺癌骨转移中的机制，对乳腺癌的诊断与治疗具有重要意义。国内一项关于血清骨代谢指标与乳腺癌及肺癌骨转移相关性的研究表明旧：骨转移组患者血清BSP水平明显高于无骨转移组(PO．01oBSP诊断骨转移的灵敏度和特异度分别为84．O％和70．9％。l|缶床发生骨相关事件(SRE)的骨转移患者，血清NTx水平明显高于未发生SRE的骨转移患者(190．05o在6—13个月随访期内，21例患者确诊了新发骨转移；采用Cox比例风险回归模型分析，乳腺癌患者血清BSP增高是惟一预测骨转移的危险因素(PO．05)，其相对危险度为1．058。随访期共有33例患者死亡；无论肺癌还是乳腺癌，血清BSP增高患者的累积生存率均明显低于血清BSP正常组(P0．05)。该项研究提示血清BSP是诊断乳腺癌骨转移的重要参考指标，其水平的增高是预测骨转移发生的高危因素；BSP可能是乳腺癌患者独立预后指标。5、乳腺核磁共振成像检查[4]随着磁共振软硬件技术的发展，乳腺MRI尤其是动态增强MRI在早期乳腺癌的诊断中显示了一定优势。它是一种对早期乳腺癌诊断的重要补充方法，不受乳腺致密度的影响，