中草药黄酮类化合物防治糖尿病肾病的实验研究进展_杨丽霞

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第21卷第5期中国实验方剂学杂志Vol.21,No.52015年3月ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulaeMar.,2015·综述·中草药黄酮类化合物防治糖尿病肾病的实验研究进展杨丽霞1,2,姜良恩2,王志程3*,张邦能4,程涛1,李晓东5,孙文6,刘铜华6(1.甘肃省中医药研究院,兰州730050;2.甘肃中医学院,兰州730000;3.北京中医药大学第三附属医院,北京100029;4.甘肃省中医院,兰州730050;5.中国中医科学院,北京100700;6.北京中医药大学,北京100029)[摘要]糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病最主要的微血管并发症,也是终末期肾病的首要病因,其发病机制复杂,与多种因素相关。近年来,大量的实验研究表明中草药黄酮类化合物对DN具有较好的防治作用,为了深入了解其防治DN的实验研究进展,本文检索了近10年的文献,从黄酮化合物分类、实验模型、作用及机制等方面进行归纳总结。研究发现,在防治DN方面,研究最多的是总黄酮,有秋葵素、灯盏花素、葛根总黄酮、山楂叶总黄酮、酸枣仁黄酮、香椿叶总黄酮、青刺果黄酮、九里香叶总黄酮、镰形棘豆总黄酮等,其他黄酮类化合物的研究比较少。这些研究主要是动物实验,基本上都采用腹腔注射STZ制备DN大鼠模型或高脂高糖饲养制备DN大鼠模型,观察指标以血糖、血脂、肾功能为主,分子水平、细胞水平的指标比较少。如何在中医药理论体系指导下,结合现代科学技术手段,多途径、多层次和多水平的阐述中草药黄酮类化合物防治DN的药效物质基础、作用机制及构效关系,是开发中草药黄酮类药物亟待解决的关键问题。[关键词]糖尿病肾病;中草药;黄酮类化合物[中图分类号]R287[文献标识码]A[文章编号]1005-9903(2015)05-0230-05[doi]10.13422/j.cnki.syfjx.2015050230AdvancesinExperimentalStudyonFlavonoidsofChineseHerbalMedicineforPreventingandTreatingDiabeticNephropathyYANGLi-xia1,2,JIANGLiang-en2,WANGZhi-cheng3*,ZHANGBang-neng4,CHENGTao1,LIXiao-dong5,SUNWen6,LIUTong-hua6(1.GansuProvinceAcademyofChineseMedicineLanzhou730050,China;2.GansuCollegeofTraditionalChineseMedicine,Lanzhou730000,China;3.ThirdAffiliatedHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicineBeijing100029,China;4.GansuProvinceHospitalofTCM,Lanzhou730050,China;5.ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China;6.BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)[Abstract]Diabeticnephropathy(DN)isoneofthemostcommonmicrovascularcomplicationsofdiabetesmellitus(DM),whichisalsoaprimarycausesofend-stagerenaldisease(ESRD).Itspathogenicfactorsandpathogenesisisverycomplicatedwithvariousreasons.Inrecentyears,alargenumberofexperimentalstudieshaveshownthatflavonoidsofChineseherbalmedicinehavesignificanteffectinpreventingandtreatingDN.TobetterunderstandtheprogressofexperimentsinthepreventionandtreatmentofDNbyflavonoids,thepapersearchedtheliteraturenearly10years,summarizedintermsofflavonoidsclassification,experimentalmodels,theroleandmechanism.Thestudyfound:inthefightagainstDN,themoststudiedisthetotalflavonoids,thereareokrafactors,breviscapine,puerariatotalflavonoids,fmclSemenflavonoids,roemleaves,greenthornfruitflavonoids,gurigeranioltotalflavonoids,oxytropisfalcatetotalflavonoids,butotherflavonoidsisrelativelysmall.Thesestudiesaremainlyanimalexperiments,basicallyusingintraperitonealinjectionofSTZmodelsorhigh-fatand[收稿日期]20140508(009)[基金项目]国家自然科学基金项目(81202971);北京中医药大学创新团队项目(2011-CXTD-19);北京中医药大学中青年教师项目[第一作者]杨丽霞,博士,副主任医师,硕士生导师,从事中医药防治糖尿病,心血管的药理研究,Tel:13038770310,E-mail:yanglixia-415@163.com[通讯作者]*王志程,博士,副主任医师,Tel:13811347212,E-mail:chituenwong@163.com·230·第21卷第5期中国实验方剂学杂志Vol.21,No.52015年3月ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulaeMar.,2015high-carbohydratefeedingratmodeltomadeDNmodel,observedindicatorsinbloodsugar,cholesterol,kidneyfunction-based,molecular,cellularlevelindicatorless.Throughthisstudy,weconcludethat:howtodevelopherbaldrugflavonoidsmedicineisthekeyissue,whichisundertheguidanceofthetheoreticalsystemofChinesemedicine,combinedwithmodernscienceandtechnology,multi-channel,multi-levelandmulti-levelelaborateherbalflavonoidsDNmaterialbasisofpreventionefficacy,mechanismofaction.[Keywords]diabeticnephropathy;Chineseherbalmedicine;flavonoids糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病(DM)终末期最常见、最严重的微血管并发症之一,有30%的1型DM和40%的2型DM会并发DN[1]。其特征为肾小球肥大、肾小球和肾小管基底膜增厚、系膜区细胞外基质(ECM)堆积,易导致慢性肾功能不全,也是全球终末期肾病(ESRD)的首要病因,直接威胁DM患者的生命,影响其生活质量,是DM患者的主要死亡原因之一。随着社会经济的发展和人们生活方式的改变,DM的发病率在逐年升高,目前中国已有9200万糖尿病患者,1.48[2],亿糖尿病前期患者DN的防治已迫在眉睫。黄酮类化合物(navonoid)是一类重要植物次生代谢产物,作为中草药的主要有效成分之一,常以黄酮糖苷(与糖结合)或游离的黄酮苷元2种形式存在于中草药体内,黄酮类化合物数量众多且结构复杂多样,目前已报道的数目超过5000种,其类型接近20种。本文就近年来中草药黄酮类化合物防治DN的实验研究情况进行概述,以期对当前中草药黄酮类化合物治疗DN的现状趋势加以分析,旨在对选择中草药有效成分防治DN起到一定的导引作用。1黄酮类化合物的结构及概况黄酮类化合物的结构特征是以2个苯环通过中央3个碳的碳链相互接联而成的C6-C3-C6基本骨架的化合物,常根据中央C环三碳的氧化程度、B环(苯基)连接位置(2-位或3-位)以及三碳链是否构成环状分为下列类型:黄酮、二氢黄酮、黄酮醇、二氢黄酮醇、异黄酮、二氢异黄酮、查尔酮、二氢查耳酮类、黄烷醇类、黄烷二醇类、噢哢(橙酮)类、花色[3-4]。常见素、双黄酮等,其中以黄酮和黄酮醇分布最为广泛含有黄酮类化合物的中草药以清热药最多,如芫花、金银花、忍冬藤、筋骨草、黄芩、黄柏、山豆根、菊花、金鱼草等,其代表成分有木犀草素、忍冬苷、忍冬素、黄芩苷、黄芩素、黄柏苷、二氢槲皮素、二氢桑色素、山槐素、鱼藤酮、硫磺菊素、金鱼草素等。2DN常见的实验模型目前国内外DN体外实验模型应用较少,主要以动物模型为主,其制备方法主要分为三大类。2.1[5]化学药物以链脲佐化学药物诱发的DN动物模型菌素(STZ)和四氧嘧啶(ALX)为主,一次性高剂量予以STZ和ALX制备1型DN动物模型,一次或多次低剂量予以STZ和ALX并结合高糖高脂饲料喂养制备2型DN动物模型。此类方法制备模型具有经济、普适性好、成模率较高等优点,但同时具有动物身体损伤较大、模型影响因素较多的缺点。2.2[6-7]1型DN自发性DN动物模型和转基因DN动物动物模型主要包括:Inslin-2Akita小鼠,NOD小鼠,BB大鼠,OVE26小鼠,LETL大鼠;2型DN动物模型主要包括:OLETF大鼠,ZDF大鼠,GK大鼠,T2DN/Mcwi大鼠,Zukerfa/fa大鼠,SHR-Ncp大鼠,db/db小鼠,ob/ob小鼠,KKAy小鼠,新西兰小鼠。此类模型特点是种类有限,疾病动物饲养条件要求高,发病率低,病程长,价格昂贵,但在一定程度上减少了人为的因素,更接近自然的人类疾病。[6-7]2.3转基因DN动物模型可以发生1型,2型糖尿病的小鼠品系有:Transgenic27转基因大鼠,TransgenicICERIC转基因小鼠转基因27大鼠,Smad3敲除小鼠,eNOS敲除鼠,RAGE转基因小鼠,OVE26转基因小鼠,SR-A敲除小鼠,Nrf2敲除小鼠。此类模型由转入的外源基因引起,产生疾病的原因清楚,模型动物的症状单一,接近于病人的症状,但其技术水平要求较高,操作比较复杂,费用较高,所以使其应用受到一定限制。3防治DN的中草药黄酮类化合物本文根据目前国内防治DN的中草药黄酮类化合物的类别、来源、实验模型、观察指标及药物作用对最近10年的文献进行归纳总结归类,发现研究最多的是总黄酮,有秋葵素、灯盏花素、葛根总黄酮、山楂叶总黄酮、酸枣仁黄酮、香椿叶总黄酮、青刺果黄酮、九里香叶总黄酮、镰形棘豆总黄酮等,主要集中在动物实验研究,多数研究针对改善肾功能指标,涉及到分子机制的研究很少,临床研究尚未开展。除了总黄酮,诸如“二氢黄酮醇类”的其他黄酮类化合物的研究比较少。见表1。4中草药黄酮类化合物防治DN的机制中草药具有防治DN作用的黄酮类化合物目前报道的以总黄酮为多,也有其他诸如二氢黄酮醇类、异黄酮类、二氢异黄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