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1中药注册分类8药学研究资料15药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料(十味降糖丸（浓缩丸）)课题名称十味降糖丸（浓缩丸）研究单位xxxx制药有限公司试验负责人试验参加人试验时间20xx.12.3至20xx.12.14原始资料保有地xxxx制药有限公司申报单位xxxx制药有限公司联系人联系方式Tel:Fax:2药品标准草案及起草说明一、药品标准草案国家食品药品监督管理局标准十味降糖丸（浓缩丸）ShiweiJiangtangWan【处方】人参150g黄芪450g地骨皮750g葛根300g知母300g山药300g天花粉375g五味子225g鸡内金150g格列本脲250mg制成1000g【制法】以上十味药，人参粉碎成细粉；葛根、五味子加10倍量75%乙醇，回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，备用；其余黄芪等六味药材加10倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.35～1.38（60℃）的稠膏,与人参细粉、适量淀粉混匀，烘干，粉碎成细粉；格列本脲与上述细粉混匀，制丸，干燥，包衣，打光，即得。【性状】本品为黑色的浓缩丸；味苦。【鉴别】(1)取本品，置显微镜下观察：树脂道碎片呈管状，内含黄色分泌物；草酸钙簇晶棱角锐尖。(2)取本品10g，研细，加甲醇40ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，用氨试液30ml洗涤，弃去氨试液，正丁醇液蒸干，残渣加乙醇5ml使溶解，通过已处理好的脱色树脂941柱(直径1.5cm，长国家食品药品监督管理局发布xxxx省药品检验所审核3国家食品药品监督管理局药品审评中心审评xxxx制药有限公司提出本标准自年月日起试行试行期2年lOcm，树脂应预先浸泡一夜以上，用乙醇50ml预洗)，用乙醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品，加甲醇制成每1ml各含lmg的混合溶液，作为对照品溶液。再取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典20xx年版一部附录ⅥB)试验，吸取上述供试品溶液10～20μl，两种对照品溶液各lOμl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿—甲醇—水(13：7：2)10℃以下放置12小时的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点及荧光斑点。(3)取本品10g，研细，加氯仿30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加氯仿lml使溶解，作为供试品溶液。另取五味子甲素对照品，加氯仿制成每lml含0．5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典20xx年版一部附录ⅥB)试验，吸取上述供试品溶液10～20μl，对照品溶液各lOμl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(30～60℃)—甲酸乙酯—甲酸(15：5：1)上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。【检查】应符合丸剂项下有关的各项规定(中国药典20xx年版一部附录IA)。【含量测定】葛根照高效液相色谱法(中国药典20xx年版一部附录ⅥD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇—磷酸盐(1：4)为流动相；检测波长为250nm；理论板数按葛根素峰计算应不低于7000。对照品溶液的制备取葛根素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml含10μg的溶液，即得。供试品溶液的制备取本品适量，研细，取1g，精密称定，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率33kHz)30分钟，放冷，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液各lOμl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品1g含葛根以葛根素(C21H2009)计，不得少于0.35mg。格列本脲照高效液相色谱法(中国药典20xx年版一部附录ⅥD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：甲醇—磷酸盐(12：8)为流动相；检测波长为300nm。理论板数按格列本脲峰计算应不低于5000。对照品溶液的制备取格列本脲对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml含20μg的溶液，4即得。供试品溶液的制备取本品适量，研细，取1g，精密称定，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率33kHz)30分钟，放冷，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。测定法分别精密吸取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1g含格列本脲应为0.2mg～0.3mg。【功能主治】益气养阴，生津止渴。用于非胰岛素依赖型糖尿病中气阴两虚证者，表现为倦怠乏力，自汗盗汗，气短懒言，口渴喜饮，五心烦热，心悸失眠，溲赤便秘，舌红少津，舌体胖大，苔薄或花剥，脉弦细或细数。【用法用量】口服，一次1袋，一日3次。【不良反应】个别患者可见低血糖反应。【禁忌】妊娠妇女、糖尿性昏迷患者禁用。【注意事项】(1)本品含西药成分格列本脲，如合并使用其它化学药物应在医生指导下使用；（2）定期复查血糖；（3）肝、肾功能不全者慎用。【规格】每袋装6g【贮藏】密封。【有效期】暂定二年。附：0.025mol/L磷酸盐的配制方法：取蒸馏水800ml，置1000ml量瓶中，精密加入磷酸二氢钠2.9995g，磷酸1.70ml，摇匀，精密加入三乙胺1.80ml，加水稀释至刻度，摇匀，即得（溶液的pH值约为3.2～3.8）。二、起草说明（一）原辅材料的质量标准人参本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。黄芪本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。天花粉本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。地骨皮本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。葛根本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，符合药典有关规定。鸡内金本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。山药本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。知母本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。5五味子本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。格列本脲本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。淀粉本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。药用炭本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。药用包装用复合膜应符合YY（二）成品的质量标准起草说明十味降糖颗粒收载于国家药品监督管理局《国家中成药标准汇编》（中成药地方标准上升国家标准部分内科气血津液分册），十味降糖丸（浓缩丸）是根据十味降糖颗粒改变剂型的中药8类新药（减免临床研究），现将质量标准起草说明报告如下：【名称】十味降糖丸（浓缩丸）【处方】人参150g黄芪450g地骨皮750g葛根300g知母300g山药300g天花粉375g五味子225g鸡内金150g格列本脲250mg共制成1000g【制法】以上十味药，人参粉碎成细粉；葛根、五味子加10倍量75%乙醇，回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，备用；其余黄芪等六味药材加10倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.35～1.38（60℃）的稠膏,与人参细粉、适量淀粉混匀，烘干，粉碎成细粉；格列本脲与上述细粉混匀，制丸，干燥，包衣，打光，即得。除成型工艺外，与原剂型标准一致。【性状】以三批中试产品的实际性状描述。【鉴别】(1)为处方中人参的显微鉴别，粉末墨线图如下。三批中试产品均检出。与原剂型标准一致。（2）为处方中人参和黄芪的薄层鉴别，经与人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品、黄芪甲苷对照品；缺人参阴性对照样品、缺黄芪阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。见照片。本鉴别项与原剂型标准一致。6黄芪甲苷对照品中国药品生物制品检定所0781-人参皂苷Rb1对照品中国药品生物制品检定所704-人参皂苷Re对照品中国药品生物制品检定所754-人参皂苷Rg1对照品中国药品生物制品检定所0703-1.人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品2.黄芪甲苷对照品3.缺人参、黄芪阴性样品4.5.6.样品（3）为处方中五味子的薄层鉴别，经与五味子甲素对照品、缺五味子阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。见照片。与原剂型标准一致。五味子甲素中国药品生物制品检定所0764-71.五味子甲素对照品2.缺五味子阴性样品3、4、5.样品（4）还进行了天花粉的薄层鉴别试验：取本品6g，研细，加稀乙醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取瓜氨酸对照品，加稀乙醇溶解，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照层色谱法（中国药典20xx年版一部附录VIB）试验，吸取供试品溶液和对照品溶液各5μl，点于同一硅胶G薄层板，分别以正丁醇-无水乙醇-冰醋酸-水（8：2：2：3）和正丁醇-冰醋酸-水（5：2：3）为展开剂，展开，取出，晾干。喷以茚三酮试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，与瓜氨酸对照品、缺天花粉阴性对照样品对照，阴性样品、样品、瓜氨酸对照品在相同位置均有相同颜色斑点，本品中天花粉尚未找到具特异性的薄层鉴别方法。见照片。瓜氨酸对照品中国药品生物制品检定所0875-2001041.瓜氨酸对照品2.缺天花粉阴性样品3、4、5.样品【检查】依照《中国药典》20xx年版一部附录(ⅠA)的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。与原剂型标准一致。重金属取供试品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5～1.0ml使恰湿润，用低温加热至硫酸蒸气除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在590℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液1ml，再用水稀释成25ml，上述两管中各加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，样品管中显示出的颜8色与标准铅溶液管比较，不得更深。依《中国药典》20xx年版一部(附录ⅨE第二法)检查，三批中试产品重金属均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。砷盐检查取供试品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，在590℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3ml与适量水使成30ml，分取溶液10ml，依《中国药典》20xx年版一部(附录ⅨF第二法)检查,三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。重金属及砷盐检查结果表批号重金属ppm砷盐ppm050115110501160205011711三批中试样品装量差异表：名称项目质量标准050115050116050117装量差异应符合规定6.1133g6.0413g6.0118g5.9886g6.0233g6.0077g5.9524g6.0183g6.0053g6.0611g6.0096g6.0163g6.0128g6.0217g6.0009g6.1129g6.1096g6.0103g5.9985g6.0118g6.0002g6.0106g5.9938g6.0072g6.0193g6.0047g