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药品补充申请—5申报资料5-3变更药品规格（增加薄膜衣片）生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准xxxx制药有限公司20xx年12月1生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准1、生产工艺的研究资料根据长期生产三黄片（糖衣片）的实际经验，原糖衣片生产工艺稳定，质量可控，能够保证工业化生产。三黄片（薄膜衣片）素片的生产工艺拟采用糖衣片的生产工艺，仅将压片用冲头由原来的深凹改为浅凹。经过小试，中试，该处方及工艺规程稳定，能保证三黄片（薄膜衣）成品质量，可用于工业化生产中。1.1、《中国药典》20xx年版一部中规定的三黄片的处方与制法三黄片SanhuangPian【处方】大黄300g盐酸小檗碱5g黄芩浸膏21g制成1000片【制法】以上三味，黄芩浸膏系取黄芩，加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次40分钟，合并煎液，滤过，滤液加盐酸调节PH值至1～2，静置1小时，取沉淀，用水洗涤使PH值至5～7，烘干，粉碎成细粉，测定含量，备用。取大黄150g，粉碎成细粉，过筛；剩余大黄粉碎成粗粉，加30%乙醇回流提取3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并减压浓缩成稠膏，加入大黄细粉、盐酸小檗碱细粉、黄芩浸膏细粉及辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入适量硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。1.2、三黄片（糖衣片）的生产工艺1.2.1、药材的分拣去杂质处方各药味，经分拣去杂质，按《中国药典》20xx年版一部有关规定检验，符合规定者备用。1.2.2、药材的提取1.2.2.1、黄芩浸膏的制备严格按《中国药典》20xx年版一部中三黄片制法项下规定，黄芩采用加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次40分钟，合并煎液，滤过，滤液加盐2酸调节PH值至1～2，静置1小时，取沉淀，用水洗涤使PH值至5～7，烘干，粉碎成细粉，测定含量。1.2.2.2、大黄的提取取大黄（处方量的一半）粉碎成粗粉，加30%乙醇回流提取3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并减压浓缩成稠膏。1.2.3、物料的粉碎取剩余量的大黄，粉碎成细粉，过筛；称取处方量的盐酸小檗碱，粉碎成细粉。1.2.4、制粒取大黄细粉、盐酸小檗碱细粉、黄芩浸膏细粉及辅料适量加入大黄提取的稠膏中，混匀，制成颗粒。1.2.5、干燥与整粒将制好的颗粒于100℃干燥，用14目尼龙网整粒。1.2.6、总混取整后的颗粒与适量硬脂酸镁混合均匀。1.2.7、压片选用直径为9mm的深凹冲头，理论片重定为0.25g，压片。1.2.8、素片检验合格后，包糖衣。1.2.9、进行包装。1.3、三黄片（薄膜衣片）的生产工艺1.3.1、药材的分拣去杂质处方各药味，经分拣去杂质。1.3.2、药材的提取1.3.2.1、黄芩浸膏的制备严格按《中国药典》20xx年版一部中三黄片制法项下规定，黄芩采用加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次40分钟，合并煎液，滤过，滤液加盐酸调节PH值至1～2，静置1小时，取沉淀，用水洗涤使PH值至5～7，烘干，粉碎成细粉，测定含量。31.3.2.2、大黄的提取取大黄（处方量的一半）粉碎成粗粉，加30%乙醇回流提取3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并减压浓缩成稠膏。1.3.3、物料的粉碎取剩余量的大黄，粉碎成细粉，过筛；称取处方量的盐酸小檗碱，粉碎成细粉。1.3.4、制粒取大黄细粉、盐酸小檗碱细粉、黄芩浸膏细粉及预胶化淀粉适量加入大黄提取的稠膏中，混匀，制成颗粒。1.3.5、干燥与整粒将制好的颗粒于100℃干燥，用14目尼龙网整粒。1.3.6、总混取整后的颗粒与适量硬脂酸镁混合均匀。1.3.7、压片选用直径为9mm的浅凹冲头，理论片重定为0.25g，压片。1.3.8、包薄膜衣衣与糖衣片相比，薄膜衣片有明显的优势：成膜性好、衣层坚硬稳定、色泽亮丽、光洁细腻、防潮防湿，增重少、操作时间短、劳动效率高、综合生产成本低，无粉尘飞扬，有利于劳动保护等优点，特别是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用，故申请增加薄膜衣片。包衣材料采用xxxxxx有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉（批准文号为x药准字F20xxxxxx），按常规高效包衣工艺操作。1.3.8.1、包衣材料溶液的配制：（10000片，素片平均片重0.2428g）包衣粉用量＝片芯重量×4%（实际增重2.5-3.5%）＝2428g×4%＝97.12g溶剂为纯化水,包衣液浓度为10%溶剂用量＝97.12g÷10%－97.12g＝874.08g1.3.8.2将纯化水874.08g至配液罐内，开启搅拌，称取97.12g包衣粉缓慢加入（5分钟内加完），搅拌30分钟，放置2个小时,称重972g4粉碎成细粉，过筛1.3.8.3将称量好的片芯过筛，筛去细粉,称重：约2428g。倒入高效包衣机内，开启主电机，转速控制在1-3转/分，开启热风，片芯预热至40-45摄氏度即可进行包衣，预热过程视粉尘情况间歇开启排风机。1.3.8.4打开压缩空气阀，压力控制在0.3-0.4mpa,同时将锅速调至5～8转/分,开启蠕动泵,进行喷雾,蠕动量根据片芯温度的高低随时调节,初时喷量大,以后逐减小,转速根据片芯情况逐步加快.温度降至37摄氏度时暂停喷雾,待温度升高后,再行喷雾（这样可防止片子粘贴,保证包衣质量）。雾的方向为片床的上1/3处，热风为片床的下1/3处；包衣过程密切注意片芯温度变化，维持在37℃以上，45℃以下，操作人员要随时观察片芯，掌握潮湿温度，以防异常现象的发生。（经考察，喷入包衣液970g。）1.3.8.5包完后将片子置晾片间干燥（40℃）2小时，即得薄膜衣片。1.3.9、进行包装。1.4、【工艺流程图】1.5、经三批中试生产考核工艺稳定性取处方十倍量药材，在中试设备上试验，考核工艺稳定性，三批数据表明，工艺稳定，具可重复性和再现性。混匀大黄150g黄芩水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次40分钟，合并煎液，滤过滤液盐酸调节PH值至1～2，静置1小时，取沉淀沉淀用水洗涤使PH值至5～7，烘干，粉碎成细粉药粉制粒颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀压片包薄膜衣检验包装成品加预胶化淀粉，混匀取大黄150g粉碎成粗粉滤液30%乙醇回流提取三次回收乙醇并减压浓缩稠膏盐酸小檗碱5表1、三批中试产品工艺数据表批号投料量（g）xx0503xx0504xx0505大黄细粉大黄浸膏盐酸小檗碱黄芩浸膏细粉预胶化淀粉硬脂酸镁合计重量150050050210200502500150050050210200502500150050050210200502500成品量(片)总收率(%)800080.0%810081.0%830083.0%表2、三批中试产品检验数据汇总表批号项目质量标准xx0503xx0504xx0505性状本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。鉴别(1)应符合规定符合规定符合规定符合规定(2)供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同的黄色荧光斑点。与对照品一致与对照品一致与对照品一致（3）供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点。与对照品一致与对照品一致与对照品一致（4）供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，应显相同的橙黄色荧光斑点；置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。与对照药材和对照品一致置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色与对照药材和对照品一致置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色与对照药材和对照品一致置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色土大黄苷应符合规定符合规定符合规定符合规定重量差异应符合规定符合规定符合规定符合规定崩解时限应在1小时内全部崩解37分钟36分钟40分钟微生物限度检查细菌数霉菌数≤100个/g大肠埃希菌不得检出大肠菌群不得检出活螨不得检出2300个/g﹤10个/g未检出未检出未检出2400个/g﹤10个/g未检出未检出未检出2500个/g﹤10个/g未检出未检出未检出含量测定本品每片含大黄以大黄素（C15H10O5）和大黄酚总量计算，不得少于1.55mg。2.10mg2.08mg2.08mg6表3、生产设备一览表6序号设备名称规格型号制造商备注1旋转式筛选机2滚桶式洗药机3直切式切药机4高效提取浓缩机组5箱式真空干燥机6自控粉碎机组7槽型混合机8摇摆式制粒机9热风循环烘箱10整粒机11旋转式压片机12高效包衣机13铝塑包装机2、辅料来源及质量标准2.1、辅料来源及质量标准明细表序号名称质量标准生产单位备注1预胶化淀粉中国药典20xx年版二部xxxxxx有限公司2硬脂酸镁中国药典20xx年版二部xxxxxx有限公司3胃溶型薄膜包衣粉安徽省标准xxxxxx有限公司4纯化水中国药典20xx年版二部自制2.2、辅料的合法来源证明性文件：2.2.1、xxxxxx有限公司《药品生产企业许可证》复印件2.2.2、xxxxxx有限公司《企业法人营业执照》复印件2.2.3、预胶化淀粉、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉的批件复印件2.3、辅料质量标准复印件：预胶化淀粉、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉的质量标准复印件2.4、辅料检验报告书复印件：预胶化淀粉、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉的检验报告书复印件