严重腹腔感染的治疗进展

腹腔内感染的病原菌特点及治疗进展内容前言；原发性腹膜炎/自发性腹膜炎；继发性腹膜炎。一.前言腹腔内感染是指由细菌引起的腹膜炎，是一种由细菌及其毒素引发的局部炎性反应，可以是全身性脓毒症的局限性等位症。腹腔内脓肿是局限于腹腔内的腹内感染。在住院病人中，尤其在肝脏病病房、普外科病房、重症监护病房，都是常见的严重临床并发症。一.前言从19世纪以来,尽管对腹腔内感染有了明确的认识,进行了有效的治疗,然而严重的腹腔内感染仍有30%的病死率。随着抗生素的广泛应用,目前腹腔内感染致病菌种类和耐药性已经有了明显的变化。本文分两部分综述了内科性腹腔内感染即原发性腹膜炎（SpontaneousBacterialPeritonitis,SBP）和外科性腹腔内感染即继发性腹膜炎（SecondaryPeritonitis）的病原菌特点和治疗进展。二.原发性腹膜炎（SBP）发病机理微生物学治疗与预防发病机理SBP是指没有明显腹腔内感染源时所发生的腹膜炎症。在抗生素未问世时，SBP大约占急腹症的10%左右.随着抗生素的广泛应用，现在SBP占急腹症的比例1-2%。SBP可以发生在任何年龄。在儿童,多数是在猩红热、肾病、营养不良等机体抗病能力低下的情况下并发上呼吸道感染,病原菌经血运而达腹腔引起SBP。发病机理在成人，SBP常发生于失代偿期肝硬化病人，国外报道占肝硬化腹水住院患者的10%-25%，国内报道为20.6%。其发生率与基础肝病的严重程度有关，而与基础病因关系不大，如乙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化、心源性肝硬化等均可并发SBP。发病机理SBP也见于其它严重肝脏疾患，如重症病毒性肝炎，肝癌，暴发性肝衰等。其它如恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、肾病综合征等也可合并SBP，但其发病率较肝硬化病人低得多。SBP偶尔也发生于无任何基础疾病的人群。SBP绝大多数发生在腹水的基础上。细菌感染腹水的途径是多渠道的，可通过血道途径、淋巴途径或通过肠壁从肠腔迁移至腹腔。在女性还可通过生殖道途径播散。发病机理在肝硬化病人血道途径是主要的感染途径。肝硬化患者网状内皮系统（RES）防御机能低下,不能有效地发挥吞噬清除血中细菌的作用；加之肝硬化门脉高压，侧枝循环大量开放，血液不能有效经过肝窦网状内皮系统。因此，不能及时清除血液中细菌，使菌血症的持续时间延长。肝硬化病人肠道细菌也可通过肠壁直接到达腹腔。动物实验表明,在腹腔高渗状况下大肠杆菌可以通过小鼠小肠壁进入腹腔。发病机理在青春期前的女孩，SBP发生可能是引起生殖器炎症的病原菌沿生殖器粘膜上行蔓延至腹腔。青春期前的女孩阴道呈碱性环境，病原菌易于繁殖。有报道在SBP患者的阴道分泌物和腹水中同时分离出肺炎球菌。成年女性，因阴道呈酸性环境，有一定的阴道自净作用，SBP发生的危险性相应减少，多发生于有宫颈炎的女性。发病机理在患有活动性淋巴结结核、肠结核、生殖器结核的病人中，结核性腹膜炎可以是结核杆菌直接进入腹腔引起。但绝大多数仍然是远处的结核病灶的血源播散，尤其是肺结核病灶的播散。在原发结核病灶完全治愈后，结核性腹膜炎的临床症状可以明显改善。微生物学几十年前，在儿童引起SBP的病原菌多是肺炎链球菌和A组链球菌。近年来，在对患肾病的儿童发生的腹腔内感染调查时发现，肺炎链球菌性腹膜炎比例下降，而革兰阴性（G-）的肠道细菌和葡萄球菌引起的SBP比例上升。微生物学70%左右的SBP由需氧革兰阴性菌感染引起，大肠杆菌最为常见，几乎占整个致病菌的一半（45%-50%），其次为克雷伯氏菌，大约占11%左右，其它如肠杆菌属、假单胞菌属、枸橼酸杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、沙雷氏菌属、气单胞菌属等约占11%左右。约30%的SBP由链球菌属、葡萄球菌属、肠球菌属等革兰阳性（G+）球菌感染引起，其中以链球菌属感染为主。微生物学厌氧菌或微需氧菌引起的SBP极为罕见，厌氧菌性SBP多为多菌性，病原菌常为脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、梭状杆菌、消化链球菌等。SBP罕见厌氧菌的原因是腹水中存在一定的内源性抗菌活性，不利于厌氧菌或微需氧菌生长。此外，腹水的含氧量丰富，接近混合静脉血的氧含量.偶尔SBP也可以由淋球菌、沙眼衣原体或球胞子菌感染引起。微生物学整体上，90%以上的SBP为单一细菌感染，70-80%仍为需氧G-菌，大肠杆菌仍占整个致病菌的40%左右。产气肠杆菌引起的SBP比例下降，肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、聚团肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等G-菌引起的SBP比例上升。G+菌感染约占20-30%，肠球菌、葡萄球菌感染率上升尤其粪肠球菌和表皮葡萄球菌多见。金黄色葡萄球菌约占整个致病菌的2-4%，多发生于肝硬化并发脐疝糜烂的病人。主要为MRSA。微生物学单纯厌氧菌或微需氧菌引起的SBP仍罕见。真菌感染的发病率呈上升趋势，多为内源性条件致病菌，主要为念珠菌感染，其中白色念珠菌居首位。微生物学腹水PMN计数≥250/mm3，腹水培养阳性，是典型SBP表现。腹水培养阳性，腹水PMN计数≤250/mm3,是SBP的一种变异型，称作“非中性粒细胞性细菌性腹水”.SBP的另一种变异型：腹水培养阴性，PMN计数≥250/mm3，称为“培养阴性中性粒细胞性腹水”，有1/3的此类病人血培养阳性，采用床边10毫升血培养瓶接种可以提高腹水细菌检出的阳性率。治疗与预防在取得细菌培养之前或腹水中未培养出细菌，应根据可能的致病菌经验性使用抗生素治疗SBP。伴随抗生素在临床的应用，细菌的耐药性随之出现，因此治疗SBP的一线药物随着细菌耐药性的变化和新药的开发而不断调整。在80年代，氨苄西林因具有良好的抗菌效果且毒副作用小而广泛应用于临床，而最近的药敏结果统计显示：G－菌对氨苄西林的耐药率达71.4%-100%。治疗与预防目前，文献报道需氧菌（包括G+菌和G-菌）多数对三代头孢敏感，有的甚至达100%。但根据地区和医院类型的不同，细菌对抗生素的敏感性有很大差异。北京市多家医院耐药监测结果表明：三代头孢对大部分G-菌耐药率保持在15-30%左右,而我院头孢三嗪对大部分G-菌耐药率高达30-70%左右。因此经验用药首选三代头孢菌素，具有抗菌谱广、抗菌活性强及副作用少等优点，疗程10-14天。治疗与预防李恩全等报道庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等氨基糖苷类对需氧菌的敏感度分别只有32.7%、45.2%及50%。由于氨基糖苷类抗菌活性较低、具有肾毒性等副作用，目前较少单独应用于SBP治疗，仅用于联合治疗严重SBP。氟喹诺酮类对各种需氧菌的敏感性文献报道为7.6%-85.3%，这种差异可能是由于产ESBLs、高产AmpC酶等的多重耐药菌造成。治疗与预防氟喹诺酮类由于具有一定的肝肾毒性，大多应用于轻、中症SBP患者，重症SBP患者不宜应用，但在患者对青霉素类、头孢菌素类过敏时可考虑使用。此外，推荐应用β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物，如哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉维酸，头孢哌酮/舒巴坦对大多数需氧菌（包括G+和G-菌）有效。自九十年代广谱头孢菌素（如拉氧头孢、头孢噻肟等）广泛应用以来，现在国内外报道G-杆菌产ESBLs或AmpC酶的发生率呈直线上升趋势。治疗与预防对产ESBLs的多重耐药菌治疗，首选碳青霉烯类（如亚胺培南、美洛培南）单用。次选β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类。还可酌情选用头霉素类。自90年代以来,不断报道许多细菌可产生质粒介导的AmpC酶。治疗上首选碳青霉烯类，次选四代头孢（头孢吡肟），严重者以上两类尚可联用氨基糖苷类或氟喹诺酮类。治疗与预防过去，G+菌引起的SBP治愈率可达90%以上。但近十年来出现了MRSA、MRSE、VRE、PRP等给治疗带来困难。万古霉素是治疗PRP、MRSA、MRSE的疗效肯定的糖肽类杀菌剂，可与磷霉素、氟喹诺酮类、利福平合用。近来已有MRSA、MRSE对万古霉素敏感性降低的报道。治疗与预防VRE(VanA型)若对青霉素类和氨基糖苷类均不耐药者氨苄西林或阿莫西林+庆大霉素或链霉素；若细菌对青霉素类耐药，对氨基糖苷类敏感者头孢曲松或头孢噻肟+庆大霉素或链霉素；或环丙沙星+磷霉素钠+庆大霉素。治疗与预防VRE(VanB、VanC型)若菌株对氨基糖苷类不耐药者替考拉林+庆大霉素；若菌株对氨基糖苷类高度耐药者替考拉林+环丙沙星。也见有用氯霉素或新生霉素+多西环素治疗成功的报道。以下新药有应用前景：克林沙星（新一代喹诺酮类），链阳菌素。其对万古霉素耐药或敏感的肠球菌都有强大作用。治疗与预防重症肝炎和肝硬化病人易发生SBP，多以G-菌为主，细菌耐药性强，选用的抗生素起点高，用量大，疗程长，增加了真菌医院感染的危险性。感染的真菌多为内源性条件致病菌，主要为念珠菌，白色念珠菌居首位，感染率为71.9%。真菌感染早期诊治很困难，因常合并细菌感染，掩盖了真菌感染的临床表现，真菌检出率也低，因此合理应用抗生素是控制真菌感染的重要因素。明确诊断真菌感染，目前较多选用的是毒性较小的氟康唑。治疗与预防对于怀疑厌氧菌等多重微生物感染引起的SBP，应加用抗厌氧菌的药物（如甲硝唑、替硝唑、克林霉素），然后根据培养结果和药敏试验更换抗生素。SBP是肝硬化腹水病人的一个严重并发症，出现SBP提示预后不良，有较高的5年死亡率和复发率。尽管发生SBP后，有可能长期存活，但对于进展期肝脏病病人在第一次发生SBP后，如经济条件许可，应建议进行肝脏移植。治疗与预防肝硬化腹水病人并发SBP的发生率和死亡率较高，预防是一个重要措施，对于正在等待进行肝移植的病人显得尤为重要。诺氟沙星(0.4克/天)短期（7天）或长期（1年）口服选择性清洁肠道，患者肠道内G-杆菌减少，而G+球菌、厌氧菌及念珠菌等无明显变化，明显降低了G-杆菌SBP的发生率，且不会引起明显的菌群失调，不增加G+球菌等感染的危险性。此外，复方新诺明每周5天每次2片，一天一次服用能有效预防SBP发生，病人也具有良好的耐受能力，但仍没有统计数据显示生存率改善状况。三.继发性腹膜炎发病机理微生物学治疗与预防发病机理外科发生的腹腔内感染，通常都是继发性腹膜炎，是临床上最常见的类型，可以表现为弥漫性腹膜炎或局部脓肿。多发生在腹腔创伤手术、内脏器官重度炎症以致渗出、穿孔和坏死之后，致病菌污染腹腔引起腹腔内感染。Wilson和Faulkner依据腹腔内感染发生部位及病因将其分为三类：（1）上消化道疾病所致腹腔内感染（UGI）；（2）各种类型的阑尾炎（CAPPX）；（3）下消化道疾病所致腹腔内感染（LGI）。发病机理腹腔污染细菌后,其结局依赖两方面的斗争结果。一方面是病人全身的和腹膜局部的防御机制，另一方面是污染细菌的性质、数量和时间。细菌及其产物(内毒素)刺激病人的细胞防御机制，激活无数的炎症介质，其中TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ起主要的炎症介导作用。细胞因子多自巨噬细胞受内毒素刺激后释出，另一些是直接通过肠屏障逸入腹腔，或由于腹膜损伤组织所形成。发病机理局限在腹腔渗出液的细胞因子浓度更能反映腹膜炎的严重程度。在高浓度时或病情后期，腹腔细胞因子具有不利的器官损害作用。除了细菌因素以外，这些毒性介质不清除，其终末介质NO将阻断三羧酸循环而致细胞缺氧窒息，导致多器官衰竭和死亡。微生物学近25年来随着细菌培养技术的不断提高，大量研究证明腹腔内感染约10%为需氧菌感染;15%为厌氧菌感染;75%为厌氧菌及需氧菌的混合感染。腹腔内感染最常见的病原菌为大肠埃希菌、肠道需氧及兼性厌氧革兰阴性杆菌、脆弱拟杆菌和其它厌氧革兰阴性杆菌。微生物学胃肠内菌丛随胃肠道的近远端部位而不同,腹腔内感染病原微生物种类与感染发生的部位密切相关。最常见感染菌群为大肠埃希菌、肠球菌、脆弱拟杆菌、消化链球菌及梭状芽孢杆菌。大肠埃希菌为最常见的需氧菌，脆弱拟杆菌为最