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第十七章肝的生物化学第一节肝的物质代谢特点一、肝脏在糖代谢中的作用1．作用：维持血糖浓度的相对恒定，从而保障全身各组织，特别是大脑和红细胞的能量供应。2．机制：在神经体液因素的调控下，肝通过糖原的合成与分解及糖异生作用来实现对血糖的调节。1）当血糖浓度增高时（如进食后），血中葡萄糖在肝中合成肝糖原储存，使血糖保持正常水平。2）当血糖浓度降低时（如饥饿时），肝糖原迅速分解为葡萄糖释放入血以补充血糖，从而防止血糖降低。在饥饿10多小时后，绝大部分肝糖原被消耗，此时糖异生作用成为肝供应血糖的主要途径。故肝病时容易导致血糖含量变化，可以引起肝源性低血糖症，甚至出现低血糖昏迷。二、肝脏在脂类代谢中的作用1．作用：肝脏在脂类消化、吸收、转运、分解和合成代谢中都有重要作用。2．机制：1）肝细胞可将胆固醇转变为胆汁酸盐，随胆汁排入肠腔，可乳化脂肪，以利于脂类消化和吸收。肝病或胆道阻塞时，脂类消化吸收障碍，可产生厌油腻和脂肪泻等症状。2）血浆中的VLDL主要在肝细胞合成，它在血浆中可转化为LDL。HDL也主要在肝细胞合成。脂蛋白是脂类在血浆中的转运形式，故肝脏积极参与体内各种脂类的转运和代谢。3）甘油三脂在肝分解代谢十分活跃。如脂肪酸在肝旺盛地进行β-氧化分解，且因其特有的酮体合成酶系，将之转变为酮体，并经血液循环转运至肝外组织，供大脑、肾、心脏、骨胳肌等组织氧化利用获取能量。4）肝脏是合成脂肪、胆固醇、磷脂旺盛的器官。磷脂是脂蛋白的重要组成部分。当肝功能障碍或磷脂合成原料缺乏时，肝细胞合成磷脂减少，肝内脂肪运出障碍，过多的脂肪存积在肝细胞内而形成脂肪肝。三、肝在蛋白质代谢中的作用1．作用：肝活跃地进行着蛋白质的合成代谢与分解代谢。2．机制：肝是合成蛋白质的重要器官，肝除合成其本身所需的蛋白质外，还能合成大部分血浆蛋白。血浆中的清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原及多种载脂蛋白在肝脏合成。大部分α-球蛋白和β-球蛋白也是由肝细胞合成。注意：γ-球蛋白主要由浆细胞合成。正常人血浆蛋白总量为60～80g/L，其中清蛋白（A）为40～55g/L，球蛋白（G）为20～30g/L，清蛋白与球蛋白的比值（A/G）为1.5～2.5/1。当肝功能严重受损时主要是清蛋白合成减少，又因免疫刺激作用，浆细胞合成γ-球蛋白增加，使A/G比值降低甚至倒置。由于清蛋白合成减少，血浆胶体渗透压降低，患者可出现水肿或腹水等症状。因凝血酶原、纤维蛋白原合成障碍，可出现凝血时间延长及出血倾向。肝是氨基酸代谢的主要场所。氨基酸的转氨基、脱氨基、转甲基、脱硫基及脱羧基等作用均能在肝细胞中进行。由于肝中氨基酸代谢活跃，各种转氨酶含量多、活性高，因此血中转氨酶活力的测定如ALT的测定有助肝病的诊断。肝是合成尿素的最主要器官，各种来源的氨都可在肝细胞中通过鸟氨酸循环合成尿素。当肝功能严重受损时，体内的尿素合成减少，血氨浓度升高，可引起肝性脑病。四、肝脏在维生素代谢中的作用1．作用：肝在维生素的吸收、储存和转化中起着重要作用。2．机制：1）肝细胞合成分泌的胆汁酸盐可协助脂溶性维生素的吸收。2）肝脏是多种维生素储存的场所，维生素A、D、K、B1及B12主要在肝中储存，其中储存的维生素A占体内总量的95％。3）肝还与维生素代谢有密切关系，如能将胡萝卜素转化为维生素A，维生素D转化为25-（OH）-D3。肝还可利用许多维生素合成辅酶，例如维生素B1可在肝中合成TPP；维生素PP可合成NAD+和NADP+等。五、肝在激素代谢中的作用1．作用：肝脏是体内激素发挥生理功能后转化、灭活的主要场所。激素灭活对于激素作用时间的长短及强度起着调控作用。2．机制：肝有活性很强的生物转化的酶系能将激素灭活。在肝灭活的激素有醛固酮、抗利尿激素、胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、甲状腺素、雌激素等。严重肝功能损伤时，肝对激素的灭活功能降低，体内某些激素水平升高，如醛固酮增多造成钠与水潴溜；雌激素灭活减少，使体内雌激素水平过高，可出现男性乳房增生、蜘蛛痣或肝掌等症状。第二节肝的生物转化一、生物转化的概念（一）概念：非营养性物质在体内进行的代谢转变过程称为生物转化（biotransformation）。（二）场所：主要在肝（三）非营养性物质的来源：外源和内源。1．内源性物质包括激素、神经递质、胺类等对机体具有强烈生物学活性的物质，还有氨及胆红素等有毒物质。2．外源性物质则更多，如食品添加剂、色素、防腐剂和药物、毒物等1万余种。此外，还有肠道细菌的腐败产物如胺、酚、吲哚和硫化氢等。二、生物转化的反应类型（一）第一相反应——氧化、还原、水解反应1．氧化反应：最多见，由肝细胞的微粒体、线粒体及胞液中多种氧化酶系所催化。（1）依赖细胞色素P450的加单氧酶：存在微粒体中，是肝中最重要的代谢药物与毒物的酶系。该酶催化许多脂溶性物质如烷烃、芳烃、类固醇等从分子氧中接受一个氧原子，生成羟基化合物或环氧化合物，故又称羟化酶，反应中另一个氧原子与氢结合生成水，故又称之为混合功能氧化酶。其催化的总反应如下：RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O注意：有些致癌物质经氧化后丧失活性，而有些无活性物质经氧化后生成了有毒或致癌物质，如多环芳烃经加单氧酶作用生成的环氧化物是致癌物质，需要进一步的生物转化。（2）单胺氧化酶系存在于肝细胞线粒体中。肠道细菌产生的各种胺类，如酪胺、尸胺、腐胺等及体内许多生理活性物质如5-羟色胺、儿茶酚胺均可在此酶催化下氧化为醛和氨，而丧失生物活性。反应通式如下：RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2（3）脱氢酶系：分布于肝细胞微粒体及胞液中，包括醇脱氢酶、醛脱氢酶，均以NAD+为辅酶，分别催化醇类和醛类氧化，生成相应的醛类或酸类。例如：CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHH2ONAD+NADH+H+NAD+NADH+H+乙醇乙醛乙酸2．还原反应肝微粒体内含有偶氮还原酶和硝基还原酶，分别催化偶氮化合物和硝基化合物还原生成相应的胺类。例如：-N=N--NH-HN-+2H+2H-NH23．水解反应肝微粒体和胞液中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，分别催化脂类、酰胺类及糖苷等化合物的水解。多数物质经此反应后活性减低或消除，也有少数反而呈现出活性。例如：局部麻醉药普鲁卡因在肝脏很快被水解而失去其药理作用，而乙酰水杨酸则需经酯酶水解生成水杨酸后才具有解热镇痛作用。COOHNH2NH2C-O-CH2CH2N（C2H3）2HOCH2CH2N（C2H3）2++H2O酯酶（二）第二相反应——结合反应结合反应是体内最重要的生物转化方式。非营养物质可直接或经上述的第一相反应后与内源性活性供体发生结合反应，使其水溶性增强，原有生物活性或作用改变，易于由肾随尿排出体外。参加结合反应的物质种类较多，多数为极性较强的小分子物质，如葡萄糖醛酸、活性硫酸和谷胱甘肽等。1．葡萄糖醛酸结合反应：最常见。肝细胞微粒体中含有活性很高的葡萄糖醛酸基转移酶，它可催化葡萄糖醛酸基转移至醇、酚、胺及羧基化合物，生成β-葡萄糖醛酸苷衍生物。反应中二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（uridinediphosphateglucuronicacid，UDPGA）为葡萄糖醛酸的供体。2．硫酸结合反应：较常见。醇、酚、芳香胺类物质都可在肝细胞胞液中由硫酸转移酶催化进行硫酸结合反应。硫酸的供体是3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS），又称“活性硫酸”。例如：雌酮经此反应而灭活。3．乙酰基结合反应芳香胺类化合物主要在肝细胞胞液乙酰基转移酶催化下与乙酰基结合，生成乙酰化合物，乙酰基的供体是乙酰CoA。大部分磺胺类药物通过此方式灭活。4．甘氨酸结合反应含羧基的化合物的羧基被激活成酰基CoA后，可与甘氨酸的氨基结合5．GSH结合反应GSH在肝细胞胞液谷胱甘肽S-转移酶催化下，可与许多卤代化合物和环氧化合物结合，生成含GSH的结合产物，消除其毒性。6．甲基结合反应体内一些胺类生物活性物质和药物可在肝细胞胞液和微粒体中甲基转移酶的催化下，通过甲基化而灭活。甲基的供体是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。三、生物转化的特点及生理意义（一）特点1．转化反应的连续性2．反应类型的多样性3．解毒与致毒双重性（二）生理意义1．主要在于使非营养物质极性增强、溶解度增大，从而易于随胆汁或尿液排出体外。2．使其生物活性降低或消除（灭活作用），或使有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用）。注意：有些物质经肝转化后，其生物活性、毒性反而增强或溶解度反而降低，不易排出体外。所以不能将肝的生物转化作用笼统地看作是“解毒作用”。四、影响生物转化的因素肝的生物转化常受年龄、性别、营养、疾病、诱导物、抑制物等体内、外许多因素的影响。1．生理因素1）年龄影响生物转化。新生儿特别是早产儿肝中酶系发育不完善，对药物及毒物的转化能力较差；老年人肝的重量和总细胞数明显减少，其微粒体酶不易被诱导，对许多药物的耐受力下降，服药后易出现中毒。2）性别、营养、健康状况2．病理因素主要是肝实质性病变，因为此时肝血流量减少，各种酶活性降低，使肝的生物转化能力下降，故肝病患者最好戒烟、戒酒，谨慎用药，避免使用对肝有损害的药物，以免增加肝负担，加重病情。3．诱导与抑制由于许多非营养物质的生物转化反应常受同一酶系催化，因此联合用药时可发生药物间对酶的竞争性抑制作用，影响其转化。如保泰松与双香豆素合用，前者抑制了后者的代谢，增强了双香豆素的抗凝作用，甚至引起出血。此外，某些生物转化酶系的生物合成受多种作用物的诱导与抑制。如苯巴比妥能诱导葡萄糖醛酸转移酶的合成，可加速药物或毒物的生物转化。机体对一些药物耐受性与此有关。第三节胆汁酸代谢胆汁酸盐是胆汁中特有的成分，是肝清除胆固醇的主要方式。一、胆汁酸的生成（一）初级胆汁酸的生成：1．原料：胆固醇2．部位：肝3．生成过程：胆固醇首先在胆固醇7α-羟化酶的催化下生成7α-羟胆固醇，然后又经过还原、羟化、氧化断侧链、加辅酶A等多步反应，最后生成具有24碳的初级游离胆汁酸即胆酸、鹅脱氧胆酸，它们分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成相应的初级结合胆汁酸。注意：①胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，糖皮质激素、生长激素可以提高胆固醇7α-羟化酶的活性。甲状腺素可使该酶的mRNA合成迅速增加，因此甲状腺素可降低血浆胆固醇。②结合胆汁酸生成的意义：结合胆汁酸极性大，亲水性强，利于胆汁酸在肠腔内发挥其促进脂类消化吸收的作用，还防止了胆汁酸过早的在胆管和小肠内吸收。③正常成人每天合成胆固醇约1～1.5g，其中约2/5（0.4～0.6g）在肝内转化为胆汁酸，随胆汁排入肠腔。（二）次级胆汁酸的生成：1．部位：小肠下段和结肠2．生成过程：进入肠道的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收后，在小肠下段及大肠中受细菌作用，结合型初级胆汁酸水解释放出游离胆汁酸，后者在肠菌的作用下发生7α-脱羟基，即胆酸转变为脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转变为石胆酸。此类由初级胆汁酸在肠菌作用下形成的胆汁酸称为次级胆汁酸。3．胆汁酸的肠肝循环：（1）概念：排入肠道的胆汁酸（包括初级、次级、结合型和游离型）中约有95%以上被重吸收，其中以回肠部对结合型胆汁酸的主动重吸收为主，其余在肠道各部被动重吸收。重吸收的胆汁酸经门静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝细胞内，重吸收的游离胆汁酸被重新合成为结合胆汁酸，新合成的与重吸收的结合胆汁酸一同再随胆汁排入小肠。这样形成胆汁酸的“肠肝循环”。（2）生理意义：补充肝合成胆汁酸能力的不足，使有限的胆汁酸能反复利用，最大限度发挥它的生理功能。这是由于人体每天约进行6～12次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁酸总量可达12g～32g。由于肝每天合成胆汁酸的量约为0.4g～0.6g，肝胆的胆汁酸池里的胆汁酸共约3g～5g，即使全部倾入小肠也难满足饱餐后小肠内脂类乳化的需要。二、胆汁酸的功能1．促进脂类的消化吸收：胆汁酸分子既含亲水性的羟基和羧基，又含疏水性的甲基和烃核，它的立体构型具有亲水和疏水两个侧面，从而能够降低油/水两相之间的表面张力，成为较强的乳化剂，使疏水的脂类在水中乳化成直径只有3um～10um的细小微团，既有利于消化酶的作用