不对称双羟化反应合成

不对称双羟化反应合成（2S）-普萘洛尔盐酸普萘洛尔是白色或乳白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，熔点96℃，。熔点163~164oC，干燥失重≤0.5%。在有机溶剂中溶解能力有较大差异，以甲醇中溶解量最大。水溶液pH值为5.0~6.0，遇光着色。它是一种具有稳定细胞膜作用、无内源性拟交感活性的β受体阻滞剂，临床上用于治疗高血压、心绞痛和快速性心律失常等病症的药物，疗效良好。通过查阅文献发现，第一篇有关普萘洛尔的文献发表于1965年，在这之后，合成盐酸普萘洛尔的文献陆续见诸报道，其中基本都是英文文献，国内关于合成的报道很少，并且很大一部分为专利，最早的发明专利始见于1976年。对其合成方法的研究一直是化学工作者们的科研热点。文献报道的合成方法主要有两类:一类是先合成外消旋体，然后拆分；另一类是直接合成(S)-异构体。1997年，赵军等人[1]以(R)-1,2-丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、1-萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等5步反应，合成(S)-普萘洛尔(图1)，总收率仅41%，且步骤烦杂，工业化生产比较困难。2003，朱长生[2]报道了以1-萘酚为原料与环氧氯丙烷反应得1-萘基环氧丙基醚，再与异丙胺作用得外消旋普萘洛尔，最后经L-(＋)-酒石酸拆分得(S)-和(R)-普萘洛尔。该工艺路线中的拆分剂L-(＋)-酒石酸比较昂贵,故生产成本较高。2007年，王燕等人[3]报道了一种新的普萘洛尔异构体的不对称合成方法,先以手性Salen-CoIII即[(R,R)-N,N'-双-(3,5-二叔丁基水杨基)-1,2-环己二胺(2-)]乙酸钴催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇。以(S)-环氧氯丙烷为手性原料先水解得(S)-3-氯-1,2-丙二图1以(R)-1,2-丙酮缩甘油为原料合成(S)-普萘洛尔醇,其与1-萘酚反应得(S)-3-(1-萘基)-丙烷-1,2-二醇,再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯,最后和异丙胺作用得(S)-普萘洛尔（图2），总收率80.9%，光学纯度大于99%，该方法合成步骤繁琐，但反应副产物少,收率高，且光学纯度高。2007年，BrahmamPujalaS等[4]采用Zn(ClO4)2·6H2O作催化剂合成普萘洛尔效率最高，中间反应的催化效率可以达到100%（图3），通过NRM测得产率可以达到90%～100%，并且所需要反应时间较短。2008年，罗成礼[5]报道了用以双金鸡纳生物碱衍生物1,4-双(9-O-奎尼定)-2,3-图2不对称合成(S)-普萘洛尔图3采用Zn(ClO4)2·6H2O作催化剂合成普萘洛尔二氮杂萘为手性配体催化萘基烯丙基醚的不对称二羟化反应，得到(2S)-3-(1-萘氧基)-1,2-丙二醇，其光学纯度90%e.e.。然后一锅法将2转化为(2S)-3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷；3经异丙胺亲核开环和氯化氢成盐得(S)-盐酸普萘洛尔（图4），总产率45%，该方法原料较贵。章思规等[6]用萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、80oC条件下反应，控制温度100±5oC，保温数小时，用稀盐酸调节PH至中性，去离子水洗涤后减压回收环氧氯丙烷，加二乙基异丙胺，反应8h，冷却结晶过滤得到普萘洛尔。该方法收率53.1%。后用活性炭脱色，然后过滤，干燥后回收，收率88%，该反应制备比较容易，且产率比较高。图5以萘酚和环氧氯丙烷合成普萘洛尔综合上述方法，如果我做实验，我会选择使用罗成礼报道的方法，但是我会使用α-萘酚为起始原料，合成(S)-普萘洛尔。如果做上述实验，需要的仪器有：封管、搅拌子、油浴、铁架台、磁力搅拌器、分液漏斗、布氏漏斗、旋转蒸发仪、硅胶板、层析柱、烧杯、茄形瓶、镊子、层析缸、LC—MS、核磁、红外、核磁管、液质瓶、滴管。需要的试剂：丙烯、NBS、K3Fe(CN)6、t-BuOH-H2O、K2CO3、MeC(OMe)3、AcBr、K2CO3、MeOH、i-PrNH2、H2O、EA、PE、硅胶、无水硫酸镁。总结：综观文献，(S)-普萘洛尔的合成方法较多，各种路线反应条件、反应时间、价格及反应的收率等各不相同，因此各条路线各有优劣，而且见诸文献的合成路线不是原料成本较高，就是反应条件苛刻，反应步骤繁琐，或者全程收率低等，在工业化生产中存在一定弊端。在综合各类方法的基础上，依据原有工业化普遍采用的生产路线，改善反应过程，设计出一条反应条件要求低、总体收率高、成本便宜、反应过程容易控制、副反应少、光学纯度高的路线，对于工业化大生产具有重要的意义。参考文献：1.赵军,王亚东.(S)-普萘洛尔的立体选择性合成[J].浙江工业大学学报,1997,25(3):252-255.2.朱长生.普萘洛尔的合成与拆分研究[J].湖南工业职业技术学院学报,2003,3(3):18-19.3.王燕,沈大冬,朱锦桃.(S)-和(R)-普萘洛尔的不对称合成[J].有机化学,2007,27(5):678-681.4.BrahmamPujalaS,ChakrabortiAK.Zinc(II)PerchlorateHexahydrateCatalyzedOpeningofEpoxideRingbyAmines:ApplicationstoSynthesisof(RS)/(R)-Propranololsand(RS)/(R)/(S)-Naftopidils.J.Org.Chem.2007,72(10):3713-3722.5.罗成礼,匡永清,王莹,姜茹.不对称二羟化反应合成(S)-盐酸普萘洛尔[J].合成化学,2008,16(3):351-353.6.章思规.实用精细化学品手册有机卷(下)[M].北京:化学工业出版社.