不对称合成的发展与应用

不对称合成的发展与应用专业：化学姓名：史茹月学号：2013296043不对称合成的发展与应用摘要：本文介绍了手性药物的重要性和类型;结合实例对不对称催化法合成手性药物作简要概述，尤其是化学不对称催化技术，包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。1.概述手性是自然界与生命休戚相关的基本属性之一。近年来，人们对单一手性化合物及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展，手性物质的合成与医药、农药、精细化工和材料科学的密切关系也显示出重要的应用前景。近年来，研究者设计合成了一系列高选择性的手性配体和催化剂，其中螺环型手性配体已成为优势手性配体之一；他们发展了多个高选择性的不对称催化反应，并发展了手性催化剂负载化、分离回收新方法。生命体系的大部分基本单元都是手性分子，其所涉及的生命过程及相互作用也大多以手性方式进行。因此，具有生物活性的物质，如手性药物的对映体都以不同方式参与生命过程并对生物体产生不同的作用效果。2.“完美合成化学”的重要途径低成本、高药效的手性药物开发为不对称催化合成的发展提供了巨大的吸引力，其广阔的市场需求更是不对称催化发展的强劲动力。人工合成是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法，其中，手性催化合成方法被公认为学术和经济上最为可取的手性技术，因而得到广泛的关注和深入的研究。因为一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。因此，如何设计合成高效、新型的手性催化剂，探讨配体和催化剂设计的规律，解决手性催化剂的选择性和稳定性，以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载和回收的新方法，发展一系列重要的不对称反应是该研究领域面临的新挑战。3.科学基金布局手性合成研究手性催化剂的研究目前还缺少系统的理性指导以及规律性可循，手性催化剂及高效催化反应的开发大都凭借经验、运气和坚持不懈的努力。因此，要实现手性催化反应的高选择性、高效率，需要从基础研究入手，通过理论、概念和方法的创新，解决这一挑战性问题。上世纪80年代，我国科学家就开始注意到手性合成这一重要研究方向，并陆续有出色的成果出现。国家自然科学基金委员会适时组织了我国化学和生物学两个学科的研究人员，集中力量在手性药物的化学和生物学领域开展基础研究。国家自然科学基金“九五”计划期间，由中国医学科学院药物研究所和中国科学院上海有机化学研究所的黄量与戴立信两位院士主持的国家自然科学基金“九五”重大项目——“手性药物的化学与生物学研究”批准立项，经过4年努力，该项目在黄皮酰胺、丁基苯肽、羟甲芬太尼和异硫氰基羟甲芬太尼等手性化合物及所进行的促智、抗细胞凋亡、抗老年痴呆、抗血栓形成以及镇痛作用的持续性和成瘾性等多方面研究，取得系列重要发现，为推动我国具有自主知识产权的手性药物研发积累了经验。4.不对称催化氢化早在20世纪30年代，就有报道把金属负载在蚕丝上，然后催化氢化合成了具有一定光学活性的产物，但此后相当一段时间内没有取得任何进展。直到1968年，美国孟山都公司的W.S.Knowles应用手性膦配体与金属铑形成的络合物为催化剂，在世界上第一个发明了不对称催化氢化反应，开创了均相不对称催化合成手性分子的先河。以这一反应为基础，20世纪70年代初Knowles就在孟山都公司利用不对称氢化方法实现了工业合成治疗帕金森病的L-多巴[6]这一手性药物。这不仅仅成为了世界上第一例手性合成工业化的例子，而且更重要的是成为了不对称催化合成手性分子的一面旗帜，极大地促进了这个研究领域的发展。随着不对称催化加氢技术的发展，利用新的合成手段进一步开发具有C2轴对称的刚性结构的多种高效磷配体;建立多样性的手性催化剂库以满足不同手性化合物的合成需要;绿色合成路线;手性催化加氢技术的工程应用研究(主要包括加氢工艺条件、加氢反应器的设计等)已成为人们研究的重点[8]。羰基的不对称催化还原高效率的催化剂的获得激发了人们的研究热情,更多的还原型催化剂研究出来,研究拓宽到了还原氢化羰基不饱和键得到手性醇等众多领域。两个重要的手性催化剂是手性恶唑硼烷和Ru(BINAP)[9]。1987年Corey小组报道了手性恶唑硼烷的不对称硼烷还原反应(CBS方法)，e.e.≥95%(Scheme1);同年Noyori[10]报道了用Ru(BINAP)手性催化剂对酮类化合物的不对称催化还原，发现在含卤配体的存在下，用Ru(BINAP)催化氢化(-酮酯能得到产物e.e.≥99%羟基酯的好结果。美国Merck公司利用此法用手性硼烷对酮进行不对称还原，制得手性醇，然后进一步反应得到水溶性的碳酸酐酶阻滞剂MK-0417，它可降低眼球内压力，用于治疗青光眼疾病(5.不对称催化氧化在不对称催化还原反应取得迅速发展的同时，美国科学家Sharpless从另一个侧面发展了不对称催化反应。早在1980年Sharpless[11]报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化，后在分子筛的存在下，利用四异丙基钛酸酯和酒石酸二乙酯(5～10mol%)形成的络合物为催化剂对烯丙基醇进行氧化，实现了烯烃的不对称环氧化反应[12]，并在此后的将近10年的时间里，从实验和理论两方面对这一反应进行了改进和完善，使之成为不对称合成研究领域的又一个里程碑。此后，Sharpless又把不对称氧化反应拓展到不对称双羟基化反应,这一反应成功用于抗癌药物紫杉醇(Taxo1)侧链的不对称合成。近年来，Sharpless还发现了不对称催化氧化反应中的手性放大及非线性效应等新概念，在理论和实际上都具有重要意义。谈到手性催化研究时，Noyori指出：未来的合成化学必须是经济的、安全的、环境友好的以及节省资源和能源的化学，化学家需要为实现“完美的反应化学”而努力，即以100%的选择性和100%的收率只生成需要的产物而没有废物产生。但手性催化合成作为实现“完美合成化学”的重要途径之一，目前还有许多科学问题有待解决。6.参考文献[9]张晓斌.生物酶不对称氧化法制备D-丙氨酸[J].粮食科技与经济.2011(04)[1]戴晓庭,吴坚平,孟枭,徐刚,杨立荣.动态动力学拆分制备(R)-1-氨基茚满[J].有机化学.2014(05)[3]吴坚平,杨立荣.生物制造手性化学品的现状及其发展趋势[J].生物加工过程.2013(02)[1]MadeleineC.Warner,GrigoryA.Shevchenko,SuzanJouda,KrisztiánBogár,Jan‐E.B?ckvall.DynamicKineticResolutionofHomoallylicAlcohols:ApplicationtotheSynthesisofEnantiomericallyPure5,6‐Dihydropyran‐2‐onesandδ‐Lactones[J].Chem.Eur.J..2013(41)[2]Shi-ZhenWang,Jian-PingWu,GangXu,Li-RongYang.Chemo-enzymaticasymmetricsynthesisofS-citaloprambylipase-catalyzedcyclicresolutionandstereoinversionofquaternarystereogeniccenter[J].BioprocessandBiosystemsEngineering.2013(8)[7]ElinaSiirola,FrancescoG.Mutti,BarbaraGrischek,SebastianF.Hoefler,WalterM.F.Fabian,GideonGrogan,WolfgangKroutil.AsymmetricSynthesisof3‐SubstitutedCyclohexylamineDerivativesfromProchiralDiketonesviaThreeBiocatalyticSteps[J].Adv.Synth.Catal..2013(9)[8]MichaelJ.Abrahamson,JohnW.Wong,AndreasS.Bommarius.TheEvolutionofanAmineDehydrogenaseBiocatalystfortheAsymmetricProductionofChiralAmines[J].Adv.Synth.Catal..2013(9)