5-取代-1-乙酰基-2-硫代海因衍生物的微波快速合成

第8卷第2期过程工程学报Vol.8No.22008年4月TheChineseJournalofProcessEngineeringApr.2008收稿日期：2007−06−20，修回日期：2007−09−10基金项目：国家重点基础研究发展规划(973)基金资助项目(编号：2003CB7160004)作者简介：周佳栋(1981−)，男，江苏省无锡市人，博士研究生，主要从事有机合成和酶工程研究；曹飞，通讯联系人，Tel:[phone],E-mail:[e-mail].5-取代-1-乙酰基-2-硫代海因衍生物的微波快速合成周佳栋，曹飞，张小龙，林欢，韦萍(南京工业大学制药与生命科学学院，江苏南京210009)摘要：微波辐射下，硫氰酸铵与α-氨基酸在乙酸酐和冰乙酸的混合溶剂中反应，快速合成了9种5-取代-1-乙酰基-2-硫代海因衍生物.探讨了微波反应时间、微波反应温度、硫氰酸铵用量及乙酸酐用量对产率的影响，得到了最佳反应条件：α-氨基酸用量10mmol，硫氰酸铵用量16mmol，乙酸酐用量9mL(冰乙酸用量1mL)，微波反应温度100℃，微波反应时间2min.与常规加热法相比，反应时间由30min缩短到2min，产率由55.2%∼79.5%提高到85.0%∼93.0%.产物结构经1H-NMR,IR和元素分析验证.关键词：5-取代-1-乙酰基-2-硫代海因；硫氰酸铵；α-氨基酸；微波辐射中图分类号：O626.23文献标识码：A文章编号：1009−606X(2008)02−0285−051前言近年来，人们对于杂环化合物的合成倾注了极大的热情，涌现出许多新的合成方法，诸如微波合成、无溶剂合成和离子液体合成等.其中，微波合成杂环化合物已经被越来越多的国内外研究者所应用.与常规加热方法相比，微波合成因独特的内加热方式，具有反应时间短、产率高、副反应少、操作简便和环境友好等优点[1−3].2-硫代海因衍生物具有广泛的生物活性，如抗癌、抗病原体、抗细菌、抗真菌、抗惊厥、抗痉挛、抗诱变和诱导淋巴增生等作用，而且对治疗HSV,HIV和白血病也有很好的疗效，因而在有机合成中日益占据重要的地位[4−6].文献报道的2-硫代海因衍生物的合成方法主要包括：硫氰酸盐与氨基酸[7−11]反应，异硫氰酸酯与氨基酸[12]、氨基酸酯[13]或肽[14]反应，硫脲与α-二羰基化合物[15]反应以及硫羰基咪唑化合物与胺[16,17]反应等.其中合成5-取代-1-乙酰基-2-硫代海因衍生物最直接的方法是硫氰酸铵与α-氨基酸在乙酸酐和冰乙酸的混合溶剂中反应得到目标化合物.但迄今为止，以往文献[7−11]均采用常规加热法合成，微波合成目标化合物还未见报道.NH2CHCOOHR(CH3CO)2O/CH3COOHNSNHOCOCH3RNH4SCN1a-1i3a-3i2+Microwaveirradation图15-取代-1-乙酰基-2-硫代海因衍生物的合成Fig.1Synthesisof5-substituted-1-acetyl-2-thiohydantoinderivatives本工作将微波应用于5-取代-1-乙酰基-2-硫代海因衍生物的合成反应中，快速合成了9种目标化合物，反应时间为2min，产率也较高，达到85.0%∼93.0%，产物结构经1H-NMR,IR和元素分析验证，并探讨了最佳反应条件.反应式如图1所示.2实验2.1试剂与仪器试剂：α-氨基酸(BR，上海惠兴生化试剂有限公司)，硫氰酸铵(AR，国药集团化学试剂有限公司)，乙酸酐(AR，上海凌峰化学试剂有限公司)，冰乙酸(AR，上海凌峰化学试剂有限公司)，无水乙醇(AR，国药集团化学试剂有限公司).仪器：Mars5微波反应器(美国CEM公司)，X-4显微熔点测定仪(上海精密科学仪器有限公司)，AV-500核磁共振仪(瑞士Bruker公司)，FT-IR-360红外光谱仪(美国Nicolet公司)，VarioEL-III元素自动分析仪(美国Elementar公司).2.25-取代-1-乙酰基-2-硫代海因衍生物的合成2.2.1微波辐射法在微波反应管中依次加入10mmolα-氨基酸(1a-1i)、一定量的硫氰酸铵(2)、一定量的乙酸酐和冰乙酸(乙酸酐和冰乙酸的总量为10mL)，充分混匀后，放入Mars5微波反应器中，一定温度下微波辐射反应一定时间.反应完毕后，停止微波辐射，趁热倒入冰水中，搅拌，析出大量固体，过滤，水洗，真空干燥，用乙醇重结晶，分离得到目标化合物3a-3i.化合物的物理数据见表1，光谱数据见表2.R.a,H;b.CH3;c.(CH3)2CH;d.(CH3)2CHCH2;e.CH3CH2(CH3)CH;f.CH3SCH2CH2;g.C6H5CH2;h.NH2COCH2;i.NH2COCH2CH2286过程工程学报第8卷表1化合物的物理数据Table1PhysicaldataofcompoundsElementalanalysis(calculated)(%)CompoundColorandstateYield(%)Meltingpoint(literature)(℃)CHN3aPalebrown,solid85.0174∼175(173∼174[11])37.88(37.97)3.96(3.82)17.83(17.71)3bPaleyellow,solid88.1164∼165(164∼166[11])42.14(41.85)4.49(4.68)16.33(16.27)3cWhite,solid86.1110∼111(115[7])47.97(47.98)5.96(6.04)13.53(13.99)3dWhite,solid91.2128∼129(129[7])50.42(50.45)6.24(6.59)12.70(13.07)3eWhite,solid90.0125∼126(163[7])50.50(50.45)6.24(6.59)12.62(13.07)3fWhite,solid86.999∼101(104[7])41.50(41.36)5.20(5.21)11.78(12.06)3gWhite,solid93.0165∼167(168∼169[11])58.06(58.05)4.88(4.87)11.09(11.28)3hPalebrown,solid86.6219∼221(224[7])39.16(39.06)4.15(4.21)19.22(19.52)3iPaleyellow,solid90.5209∼210(219[7])42.03(41.91)4.70(4.84)18.10(18.33)表2化合物的光谱数据Table2SpectradataofcompoundsCompound1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δIR(KBr)ν(cm−1)3a12.55(s,1H,NH),4.40(s,2H,CH2),2.68(s,3H,COCH3)3105,1745,1707,1472,1412,13533b12.60(s,1H,NH),4.67(q,J=7.0Hz,1H,CH),2.71(s,3H,COCH3),1.43(d,J=7.0Hz,3H,CH3)3107,1749,1710,1452,1405,13543c12.60(s,1H,NH),4.58(d,J=3.4Hz,1H,CH),2.72(s,3H,COCH3),2.46∼2.40[m,1H,CH(CH3)2],1.08(d,J=7.1Hz,3H,CH3),0.76(d,J=6.9Hz,3H,CH3)3144,1762,1678,1469,1408,13703d12.62(s,1H,NH),4.71(dd,J=8.1,3.2Hz,1H,CH),2.71(s,3H,COCH3),1.84∼1.81[m,1H,CH(CH3)2],1.77∼1.69(m,2H,CH2),0.87∼0.84(m,6H,2×CH3)3130,1766,1676,1464,1405,13693e12.60(s,1H,NH),4.69∼4.61(m,1H,CH),2.72(s,3H,COCH3),2.21∼2.12(m,1H,CH),1.65∼0.93(m,2H,CH2),1.05∼0.72(m,6H,2×CH3)3145,1763,1680,1468,1410,13653f12.64(s,1H,NH),4.81(dd,J=7.2,3.2Hz,1H,CH),2.72(s,3H,COCH3),2.53∼2.12(m,4H,CH2CH2),2.01(s,3H,CH3)3119,1754,1680,1467,1412,13673g12.40(s,1H,NH),7.29∼6.98(m,5H,PhH),4.99(dd,J=5.9,2.7Hz,1H,CH),3.40∼3.11(m,2H,CH2),2.70(s,3H,COCH3)3106,1747,1704,1465,1411,13513h12.51(s,1H,NH),7.41(s,1H,NHH),6.87(s,1H,NHH),4.76(dd,J=5.2,2.9Hz,1H,CH),3.09∼2.72(m,2H,CH2),2.69(s,3H,COCH3)3444,3343,3122,1762,1687,1658,1625,1462,1406,13703i12.62(s,1H,NH),7.29(s,1H,NHH),6.74(s,1H,NHH),4.77(dd,J=6.5,2.6Hz,1H,CH),2.70(s,3H,COCH3),2.24∼1.96(m,4H,CH2CH2)3449,3392,3002,1759,1697,1653,1603,1462,1410,13732.2.2常规加热法在50mL烧瓶中依次加入10mmolα-氨基酸(1a-1i)，16mmol硫氰酸铵(2)，9mL乙酸酐和1mL冰乙酸，100℃油浴加热搅拌反应30min，反应完毕后，停止加热，趁热倒入冰水中，搅拌，析出大量固体，过滤、水洗、真空干燥，用乙醇重结晶，分离得到目标化合物3a-3i.3结果与讨论3.1微波辐射法反应条件的优化采用美国CEM公司的Mars5微波反应器进行反应，与普通的家用微波炉只能粗略控制功率不同，Mars5微波反应器可以精确设定和在线监控温度、压力等参数，从而使反应效率显著提高，实验条件和实验结果也具有良好的重复性.为了筛选得到微波合成5-取代-1-乙酰基-2-硫代海因衍生物的最佳反应条件，探讨了微波反应时间、微波反应温度、硫氰酸铵用量及乙酸酐用量对产率的影响.以化合物3f的合成为例.3.1.1微波反应时间对产率的影响按照微波辐射法，固定α-氨基酸用量为10mmol，选取微波反应温度为100℃，硫氰酸铵用量为12mmol，乙酸酐用量为9mL(冰乙酸用量为1mL)，微波反应时间对产率的影响结果见表3.表3微波反应时间对产率的影响Table3EffectofmicrowavereactiontimeonyieldReactiontime(min)0.512345Yield(%)42.567.383.783.081.876.1从表3可以看出，微波反应时间对产率的影响较大.微波加热不同于常规加热，常规加热是由外部热源通过热辐射由表及里的传导式加热，能量利用率低，温度分布不均匀，传热速率慢；而微波加热属于体加热，溶液中的极性分子受微波作用会随着微波交变电场的改变而取向和极化，吸收微波能量，同时这些吸收了能量的极性分子在与周围其他分子的碰撞中把能量传递给其他分子，从而使液体温度升高.正是由于液体中每个极性分子都同时吸收和传递微波能量，所以升温速率快，第2期周佳栋等：5-取代-1-乙酰基-2-硫代海因衍生物的微波快速合成287且液体内外温度均匀[18].因此，反应仅进行2min，产率即达到最大，而当反应时间超过2min后，进一步延长反应时间，产率并没有继续增大，反而有所减少，实验也观察到粗产物颜色随着反应