7-3模块七制剂有效性评价 专题三 生物利用度和生物等效性试验

12模块七制剂有效性评价3专题一药物制剂的溶出释放试验专题二药物制剂的吸收试验专题三生物利用度和生物等效性试验模块七制剂有效性评价4掌握生物利用度、生物等效性的概念、试验目的和原则。掌握常用药动学参数的意义及其对制剂有效性评价的应用。知道隔室模型的判断；学会AUC的计算；学会生物利用度和生物等效性试验的方法。学会生物利用度的计算和生物等效性试验的数据分析。专题三生物利用度和生物等效性试验教学目标5专题三生物利用度和生物等效性试验10名健康受试者交叉服用某药2g（溶液剂和片剂，交叉试验时至少间隔一周），服药前采用空白血作对照，每隔一定时间采血，测定血药浓度（μg/ml）【典型案例】时间(h)0.51.522.53456溶液剂13.864.63.6210.70.3片剂0.93.464.083.321.650.830.390.21【问题研讨】试计算该片剂的生物利用度。案例中制剂的生物利用度是如何测定的？如何进行有效性评价？6专题三生物利用度和生物等效性试验生物利用度：制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度，客观评价制剂内在质量的重要指标。生物利用的程度(EBA)即吸收程度：与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比值。绝对生物利用度：用静脉注射剂为参比制剂。相对生物利用度：用吸收较好的剂型或制剂为参比制剂，通常用药物的水溶液或溶液剂或同类型产品公认为优质厂家的制剂。一、试验目的7专题三生物利用度和生物等效性试验生物利用的速度(RBA)：一、试验目的吸收量相同的三种制剂的药—时曲线图C：峰浓度低于最小有效血药浓度，不产生疗效；A：峰浓度高于最小中毒浓度，出现毒性反应；B：保持有效浓度时间较长，且不致引起毒性。与标准参比制剂相比，试验制剂中药物被吸收速度的相对比值。8药物动力学亦称药动学专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢和排泄，即药物体内过程的量时变化动态规律的一门科学。9例某男性患者体重65kg，静脉注射氨苄青霉素600mg，测得血药浓度mg/L值如下：t(h)12358C3721.512.54.50.9专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理10例2某药1g静脉注射后测得0.165、0.5、1.0、1.5、3.0、5.0、7.5、10.0h后血药浓度分别为65.03、28.69、10.04、4.93、2.29、1.36、0.71和0.38μg/ml。0.1110100024681012t(h)lgC(μg/ml)血药浓度外推浓度残数浓度专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理11•药动学模型：定量研究药物体内ADME的经时变化，用数学方法模拟建立的数学模型。在某些情况下，无法进行血药浓度测定，可用急性药理作用作为药物动力学研究的指标。专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理隔室模型非线性药动学模型生理药动学模型统计矩模型等经典常用的是隔(房)室模型12•如药物进入体内后立即分布及有关部位，瞬间完成分布，这时从药动学观点来看，整个机体是一个各部位间药物转运处于动态平衡的“均一体”，即可以把整个机体看成一个“隔室”，称为一(单)室模型；IV.X0KX专题三生物利用度和生物等效性试验隔室模型13•如药物进入体内后立即布及机体的某些部位（如心、肝、肾等血流丰富组织），而较难进入另一些部位（如脂肪、骨骼等血流匮乏的组织），•药物完成向这些部位的分布，需要一段不容忽视的时间。X0XcXpk12k10专题三生物利用度和生物等效性试验隔室模型周边室中央室•若第二个隔室药物分布速度仍有区别，则可划分出第三个隔室等14消除器官主要为肝、肾等，所以药物主要从中央室消除。隔室是组成模型的基本单位，只要体内某些部位转运性质相似，即可归在同一隔室内，不受解剖位置和生理功能的限制。X0XcXpk12k10隔室数的判断：半对数作图、最小残差平方和SUM、拟合度r2、AIC最小值、F检验等。专题三生物利用度和生物等效性试验隔室模型15（一）模型参数1.速度参数•吸收速度常数ka，室间转运速度常数kmn，代谢速度常数km，排泄速度常数ke，消除速度常数ku或K等，速度常数越大，过程进行越快。•大多数药物的速度常数为一级，单位为[时间]-1。专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理消除速度常数K：单位时间内药物从体内总消除的分数，包括肾排泄、胆道排泄、肝代谢以及其他途径消除的分数。162.生物半衰期(half-lifetime,t1/2)•为体内药量消除一半所需要的时间。•与消除速度常数一样可以衡量药物消除的快慢。专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理（一）模型参数一室模型静注时，体内血药浓度的变化表现为消除，所以血药浓度下降一半所需要的时间即为生物半衰期。17•一级速度过程，t1/2=0.693/K，与药物浓度或剂量无关，单位为[时间]；•零级速率过程t1/2=C0/2K0(C0药物初浓度)，单位为[浓度]/[时间]。t1/2与药物初浓成正比，称为剂量依赖性。专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理2.生物半衰期(t1/2)通过变更初浓度或改变剂量，测定t1/2辨别零级或一级速率•t1/2除与本身结构性质有关外，还与机体消除器官的功能有关。•肾功能、肝功能低下的患者，t1/2延长，表示药物在体内消除慢，滞留时间长。183.表观分布容积（Vd）Vd＝Xt/Ct，IV：Vd＝X0/C0X0：静脉注射给药剂量C0：血药初始浓度Xt：体内药量，不是血中药量Ct：血药浓度，不是机体浓度。专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理（一）模型参数药物在体内达到动态平衡后，体内药量与全血或血浆中药物浓度相联系的比值反映药物的分布能力，不是指机体真实容积，没有直接的生理意义，所以是表观的。19以体重60kg正常人为例：•药物不向组织分布，Vd=2.5L（血浆容量）；•药物向组织液均匀分布，Vd=36L（体液总容量）；•药物向组织中、低程度分布，2.5L＜Vd＜36L；•药物向组织高度分布，Vd＞36L，这时血药浓度很低，Vd可大于36L。专题三生物利用度和生物等效性试验3.表观分布容积（Vd）二、试验原理204.清除率•清除率Cl：整个机体或机体内某些消除器官、组织在单位时间内消除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。Cl=KVd专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理（一）模型参数清除率单位：[体积]/[时间]。综合了速度与容积两个参数，又具有明确的生理意义。•肾清除率(Clr)：单位时间内从肾中排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。Clr=keVd21单室模型静脉推注给药单室模型静脉推注给药，可建立如下模式：X0为静注剂量，X为t时间体内药量，K为消除速度常数。静脉推注给药的体内过程只有消除，如消除按一级速度过程进行，即药物消除速度与体内药量的一次方成正比，故称为线性模型。X0KX专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理22C=Coe-KtlnC=－Kt+lnCo或lgC=－Kt/2.303+lgCo静注一室模型的药—时曲线，在半对数坐标纸上为一直线，即血药浓度的对数与时间呈线性。单室模型静脉推注给药专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理23•静注一室模型药动学参数的计算步骤：（1）静注后按时取系列血样，分别测定血药浓度；（2）将血药浓度的对数与时间进行线性回归，如呈线性，即符合一室模型；（3）从直线斜率、截距，求K、Vd等动力学参数；（4）将计算所得有关参数代入动力学公式计算理论值，比较理论值与实测值是否吻合。专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理24•静滴开始的一段时间内，血药浓度急剧上升，随着t增大，血药浓度达到稳态血药浓度Css。当t→∞时，e-kt→0，C→Css，Css=ko/(KVd)可见，Css与ko成正比，与K成反比。•临床上要获得理想的稳态血浓，须控制滴速，即控制给药剂量和滴注时间。C＝(k0/KVd)(1－e－kt)单室模型静脉滴注给药专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理25静滴停止后血药浓度的变化•静滴达到稳态时停止滴注：C＝(k0/KVd)e-kt/t/为滴注结束后的时间，k0/KVd即Css。•当静滴未达到稳态水平时停止滴注，若滴注时间为T：C＝(k0/KVd)(1－e-kT)e-kt/二种停药方式停药后的血药浓度对数与时间作图，均是直线且斜率相同，即两条直线平行，从直线的斜率可求出K。专题三生物利用度和生物等效性试验26C=(e－Kt－e－kat)或C=A(e－Kt－e－kat)A=血药浓度经时变化为二项指数函数，分别代表消除相和吸收相。)(0KkVFXkada)(0KkVFXkada单室模型单剂量血管外给药专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理27一级吸收模型常用参数峰时tmax和峰值Cmax•血药浓度极大值，称峰浓度Cmax•到达峰值的时间称为峰时(达峰时间)tmax或Tmax•在峰左侧为吸收相；•在峰右侧为消除相。专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理28•吸收快(即ka大)，tmax值小而Cmax值大，作用强而迅速；•吸收慢(即ka小)，tmax值大而Cmax值小，作用缓慢微弱。•达峰时间和血药峰值，分别表示药物在体内吸收速度和吸收程度及作用强度。KkaKkatlnlnmax专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理Cmax=(FX0/Vd)e-Ktmax由ka、K决定，与剂量无关，ka值越大，达峰时间越短；取决于tmax、K、Vd与吸收总量FXo。一级吸收模型常用参数29AUC：药—时曲线与坐标轴之间所围成的面积，简称药时曲线下面积。专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理一级吸收模型常用参数表示0到∞或由0到t时吸收的总药量或一段时间内的吸收药量，即代表药物在体内的吸收程度将一室血管外给药的药—时方程作定积分：AUC0→∞=FX0/(KVd)静注给药时，F=1，即：AUCiv==Co/K。30•血药浓度初期迅速下降，主要是中央室向外周室的动态分布，称分布相或快配置相，然后进入下降缓慢的消除相或慢配置相。•基本公式为二项系数函数，分别代表药—时曲线的分布相和消除相。C=Ae-t+Be-βt二室模型静脉推注给药A、B、、β称为混杂参数。因＞β，又称快配置速度常数，β为慢配置速度常数。专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理31•通常＞＞β,给药后经充分时间,当t→∞,Ae-t→0,而Be-βt仍保持一定数值,这时:C=Be-βt两边取对数，得：lgC=lgB－βt/2.3030.1110100024681012t(h)lgC(μg/ml)血药浓度外推浓度残数浓度C=Ae-t+Be-βt专题三生物利用度和生物等效性试验二室模型静脉推注给药32二室模型血管外给药•药物以一级吸收过程（一般口服或肌注）进入机体，按二室模型分布，血药浓度经时方程为三项衰减指数函数，分别代表药-时曲线的吸收相、分布相及消除相。C=Le—kat+Me—αt+Ne—βt其中，L=－(M+N)专题三生物利用度和生物等效性试验二、试验原理33•残数法：药物须是一级输入(许多普通制剂口服、肌肉注射等的吸收)过程。•Wagner-Nelson法(简称W-N法)：求算一室血管外给药ka的经典方法，一级、零级输入(如缓释、控释制剂、经皮给药系统)均适用。也称待吸收分数法。Fa=C+K*AUC0→tK*AUC0→∞×100%=1－e－katFa：药物吸收累积百分率专题三生物利用度和生物等效性试验吸收速度常数ka的计算34•Loo-Reigelman法：求二室模型的吸收速度常数ka的经典方法。式中k10、Vc需从静注数据中求出，Xp为周边室药量，AUC0→∞与Xp/Vc由口服给药的血药浓度时间数据求得。Fa=C+k10*AUC0→t+Xp/VcK10*AUC0→∞×100%专题三生物利用度和生物等效性试验吸收速度常数ka的计算35多剂量给药00