专题β受体阻滞剂与心血管疾病

专题β受体阻滞剂与心血管疾病目录第一章β受体阻滞剂的分类、作用及禁忌（1~4）第二章6种β受体阻滞剂的基本情况（4~6）第三章从药理学特性看如何选择β受体阻滞剂（6~10）第四章β受体阻滞剂在高血压治疗中的应用（10~12）第五章临床专家评点β受体阻滞剂治疗心血管疾病（12~25）第六章β受体阻滞剂在心肌梗死中的应用（25~28）第七章从PURE研究谈β受体阻滞剂对社区冠心病的二级预防（28~31）第八章β受体阻滞剂在长QT综合征中的应用（31~33）第一章β受体阻滞剂的分类、作用及禁忌β受体阻滞剂是能选择性地与β肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用的一种药物类型。肾上腺素受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，其受体分为3种类型，即β1受体、β2受体和β3受体。β1受体主要分布于心肌，可激动引起心率和心肌收缩力增加；β2受体存在于支气管和血管平滑肌，可激动引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛等；β3受体主要存在于脂肪细胞上，可激动引起脂肪分解。这些效应均可被β受体阻滞剂所阻断和拮抗。1、β受体阻滞剂根据其作用特性不同而分为三类:第一类为非选择性的，作用于β1和β2受体，常用药物为普萘洛尔（心得安），目前已较少应用。第二类为选择性的，主要作用于β1受体，常用药物为美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨酰心安)、比索洛尔(康可)等。第三类也为非选择性的，可同时作用于β和α1受体，具有外周扩血管作用，常用药物为卡维地洛、拉贝洛尔。β受体阻滞剂还可以划分为脂溶性或水溶性，以及具有内在拟交感活性或不具有内在拟交感活性等类型。2、β受体阻滞剂主要作用机制是通过抑制肾上腺素能受体，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低血压，减少心肌耗氧量，防止儿茶酚胺对心脏的损害，改善左室和血管的重构及功能。β受体阻滞剂的治疗作用：1.高血压病：β受体阻滞剂适用于不同严重程度的高血压，尤其是心率较快的中青年患者，也适用于合并有心绞痛、心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭和妊娠的高血压患者。2.冠心病：β受体阻滞剂具有较强的降低心肌耗氧作用和拮抗儿茶酚胺的致心律失常作用，提高室颤阈，抗血小板和减轻心脏血管损害，降低心肌再梗死率，改善梗死后左室重构。3.心力衰竭：大规模β受体阻滞剂实验(CIBISⅡ、MERIT-HF及COPERNICUS)证明，长期应用β受体阻滞剂，可降低心力衰竭患者总体死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以及心力衰竭恶化引起的死亡，通常从小剂量开始，逐渐加量以达到最大耐受剂量。但在有包括肺底啰音在内的多种体征的急性心力衰竭患者中使用β受体阻滞剂应慎重。4.心律失常：β受体阻滞剂常用于快速性心律失常的治疗，包括窦速、房早、室早、房速、室上性心动过速及室速。5.主动脉夹层：内科治疗常联合应用β受体阻滞剂和硝普钠，减少血流对主动脉的冲击，减少左心室的收缩速率以减缓病情进展。6.心肌病：在有症状的肥厚性心肌病患者中，β受体阻滞剂是首选治疗，可控制心室率，降低心肌收缩力，使心室充盈及舒张末容量最大化，改善心肌顺应性。β受体阻滞剂用于扩张性心肌病伴或不伴心力衰竭的治疗，可减轻症状、预防猝死和改善预后。7.遗传性QT延长综合征(LQTS)：除非有严重的禁忌证，β受体阻滞剂是当今对有症状的LQTS患者的首选治疗。若无绝对禁忌证，推荐终身服用最大耐受剂量的β受体阻滞剂，可明显降低心血管事件的发生。目前认为对于无症状的LQTS患者，也推荐应用β受体阻滞剂。8.左房室瓣脱垂：对于有症状的左房室瓣脱垂患者，β受体阻滞剂通常作为首选药物。3、β受体阻滞剂的主要禁忌症：支气管哮喘、严重心动过缓、房室传导阻滞、重度心力衰竭、急性肺水肿等。β受体阻滞剂的主要不良反应：1.中枢神经系统不良反应：多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状，特别是脂溶性高的β受体阻滞剂，易通过血脑屏障引起不良反应，如普萘洛尔。2.消化系统不良反应：腹泻、恶心、胃痛、消化不良、便秘等消化系统症状。少数患者可致脏层腹膜纤维大量增生。3.肢端循环障碍：少数患者出现四肢冰冷、发绀、脉搏消失，以普萘洛尔发生率最高。4.支气管痉挛：当服用非选择性β受体阻滞剂时，由于β2受体被阻断，使支气管收缩，增加呼吸道阻力，诱发或加重支气管哮喘的急性发作。5.低血糖反应：β受体阻滞剂不影响胰岛素的降血糖作用，但对正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者，使用β受体阻滞剂能延缓胰岛素引起低血糖反应后的血糖恢复速度，即产生低血糖反应，故糖尿病患者或低血糖患者应慎用此类药品。6.心血管系统不良反应：临床较为常见的心血管系统不良反应有低血压、心动过缓等。妊娠期及哺乳期妇女使用注意事项：临床常用的β受体阻滞剂有美托洛尔、阿替洛尔及艾可洛尔等。在美国食品药品监督管理局(FDA)根据药品对妊娠妇女危害程度的分级标准中，大部分药品属于C级或D级。C级药品是指动物研究证明其对胎儿有副作用(致畸或杀死胚胎)，但并未采用对照组妇女进行研究，或者说没有对人和动物进行并行研究。该类药品只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后方可应用。D级药品是指其有对胎儿危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需用此药，而应用其他药品虽然安全但无效）。另外普萘洛尔、阿替洛尔可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女应慎用。第二章6种β受体阻滞剂的基本情况1、分类1）美托洛尔：选择性的β1受体阻滞剂，但是，美托洛尔剂量增大时，其对β1受体的选择性会降低。美托洛尔无β受体激动作用，几乎没有膜稳定作用。2）比索洛尔：一种高选择性的β1肾上腺受体拮抗剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性。比索洛尔在超出治疗剂量时仍具有β1受体选择性作用。3）阿替洛尔：选择性β1肾上腺素受体阻滞药。为心脏选择性β-受体阻断剂，其心脏选择性作用明显强于美托洛尔，而对血管及支气管平滑肌的β2受体抑制较弱。无内源性拟交感活性，无膜稳定性，也无抑制心肌收缩力的作用。4）普萘洛尔：非选择性β受体阻滞剂。有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小板膜Ca2+转运有关。5）卡维地洛：兼有α1和非选择性β受体阻滞作用，无内在拟交感活性。它具有膜稳定特性。该药是一种强效抗氧化物和氧自由基清除剂。试验证实本品及其代谢产物均具有抗氧化特性。6）阿罗洛尔：β受体阻滞剂，兼有适度的α受体阻滞作用2、半衰期1)美托洛尔：t1/2：3-5h。2)比索洛尔：口服比索洛尔3～4小时后达到最大效应。由于半衰期为10～12小时，比索洛尔的效应可以持续24小时。比索洛尔通常在2周后达到最大抗高血压效应。t1/2：10-12h。3)阿替洛尔：口服吸收约为50%。小剂量可通过血脑屏障。蛋白结合率6－10%。服后2－4小时作用达峰值，作用持续时间较久。t1/2：6-7h4）普萘洛尔：胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约30%。药后1-1.5小时达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率90-95%。t1/2：2-3h5)卡维地洛：口服后易于吸收，口服后1～3h血药浓度达峰，绝对生物利用度约为25%～35%，有明显的首过效应，卡维地洛为碱性亲脂化合物，与血浆蛋白结合率大于98%。t1/2：7-10h。6）阿罗洛尔：口服后2h血药浓度达峰值，t1/2：10h3、代谢排泄1)美托洛尔：美托洛尔在肝脏中代谢。已经检出三种主要代谢产物，但均无有临床意义的β阻滞效应。美托洛尔剂量的5%以原形经肾脏排出，其余均以代谢产物的形式排出。肾功能损害者，没有必要调整剂量。只有在肝功能极度严重损害时（例如门静脉分流术后的患者），才需要考虑减少剂量。2)比索洛尔：50％通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出，剩余50％以原形药的形式从肾脏排出。轻中度肝、肾脏功能异常患者不需要进行剂量调整。晚期肾功能衰竭(肌酐清除率20ml／min)和严重肝功能异常的患者，每日剂量不得超过l0mg。3)阿替洛尔：主要以原形自尿排出。在血液透析时可予以清除。肾功能损害时，肌酐清除率每分钟15ml/1.73平方米者，隔天给50mg，每分钟15~35ml/1.73平方米者，每天最多50mg。4）普萘洛尔：广泛地在肝内代谢，经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分(1%)为原形物。不能经透析排出。5)卡维地洛：在肝脏广泛代谢，卡维地洛2%以原型经尿排出，血浆清除率为500~700ml/min，代谢产物主要通过胆汁排入粪便。肝肾功能不全的患者，卡维地洛的血浆浓度增加。老年人卡维地洛的血浆水平比年轻人大约高50%。一般在7~14天内达到完全的降压作用。总量不得超过50mg/日。（已知卡维地洛在体内的3个主要代谢产物较原药有更强的抗氧化作用。16%的代谢产物从肾脏排泄，60%以上由粪便排出。）6）阿罗洛尔：血中及尿中主要代谢物为氨基甲酰基水解后的活性代谢物。4、适应症1)美托洛尔：高血压，心绞痛、心肌梗塞后的维持治疗，心律失常，甲状腺机能亢进，肥厚性心肌病、主动脉夹层、心脏神经官能症等。2)比索洛尔：高血压、心绞痛、慢性稳定性心力衰竭。3)阿替洛尔：轻、中度高血压病，心绞痛，持续性或阵发性或反复发作性室上性心动过速及室性心律失常，也可降低冠脉术后室上性心律失常和房颤发生率。长期应用本品可降低心肌梗死或卒中的死亡率。对青光眼也有效。4）普萘洛尔：高血压、心绞痛、室上性快速心律失常、室性心律失常、肥厚型心肌病、.嗜铬细胞瘤、甲亢。5)卡维地洛：有症状的充血性心力衰竭、高血压及心动过速性心律失常。6）阿罗洛尔:用于轻至中度原发性高血压、心绞痛、心动过速性心律失常；也用于特发性震颤（原发性震颤)。5、其他1）服药时间及方式（比较特别的）：比索洛尔：应在早晨并可以在进餐时服用本品。用水整片送服，不应咀嚼。卡维地洛：须和食物一起服用，以减慢吸收，降低体位性低血压的发生。2）阿替洛尔不抑制心肌收缩力。早期应用该药可缩小心肌梗死面积和预防再梗死，长期应用可降低心肌梗死或卒中的死亡率。第三章从药理学特性看如何选择β受体阻滞剂作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院施仲伟2011-09-15β受体阻滞剂(以下简称β阻滞剂)是临床医师最熟悉的药物之一，是治疗高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和进行冠心病二级预防的一线药物，其临床疗效在很大程度上取决于其药理学特性（部分β阻滞剂的药理学特性见表），即“脂溶性+β1选择性-内在拟交感活性”，应该是脂溶性和β1选择性的，同时没有内在拟交感活性。目前在广泛使用者仅剩美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛和普萘洛尔。脂溶性β阻滞剂可根据其亲脂程度分为脂溶性或水溶性，大多数β阻滞剂为脂溶性，如阿替洛尔、索他洛尔和纳多洛尔属水溶性。有药理学家认为，水溶性β阻滞剂不会通过血脑屏障，因此神经系统副作用较少。这种说法使水溶性的阿替洛尔一度非常畅销。然而，一项在高血压患者中进行的头对头比较、随机、双盲研究显示，美托洛尔和阿替洛尔对于神经系统相关症状或心理健康评分的影响没有差别(JClinPharmacol1994，34：742)。因此，水溶性并不一定意味着能减少神经系统副作用。反之，脂溶性β阻滞剂通过血脑屏障后，可通过抑制中枢交感神经活性和改善交感-迷走神经平衡，发挥降压和心血管保护作用。脂溶性药物也较容易进入其他组织细胞发挥作用，例如在离体大鼠心脏模型中，脂溶性的普萘洛尔能降低心室颤动的阈值，阿替洛尔则没有这种效果。肯德尔(Kendall)分析了不同β阻滞剂在心血管病预防中的效益(AmJCardiol1997，80：15J)。在7项一级预防临床研究中，3项阿替洛尔研究均未显示其能预防心血管疾病，而美托洛尔和普萘洛尔等脂溶性β阻滞剂有一级预防效益。在5项二级预防研究中，水溶性的索他洛尔不能减少心血管事件，而脂溶性的美托洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔具有二级预防效益。荟萃分析显示，在高血压患者中，阿替洛尔虽能降低血压但缺乏心血管保护作用，主要心血管病事件的发生率、心血管病死亡率和总死亡率均与安慰剂组相同。在大规模随机临床试验中，能够显著降低心肌梗死或心力衰竭患者死亡率的β阻滞剂如普萘洛尔、