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两种化疗方案治疗高龄高龄骨髓异常增生综合征继发AML临床对比研究【摘要】目的:探讨“3+7”与地西他滨+HAG预激方案治疗高龄骨髓异常增生综合征继发AML临床疗效及安全性差异。方法：研究对象选取我院2012年3月-2014年5月收治高龄骨髓异常增生综合征继发AML患者共50例，以随机区组法分为A组（25例）和B组（25例），分别采用“3+7”与地西他滨+HAG预激方案治疗，比较两组患者临床疗效，中位生存时间，及药物毒副作用发生率等。结果：B组患者临床总缓解率显著高于对照组，差异有统计学意义（p0.05）；B组患者中位生存时间显著长于A组，差异有统计学意义（p0.05）；同时两组患者药物毒副作用发生率比较差异无统计学意义（p0.05）。结论：相较于“3+7”方案，地西他滨+HAG预激方案治疗高龄骨髓异常增生综合征继发AML可有效延缓病情进展，延长生存时间，且未增加药物毒副作用发生风险。【关键词】地西他滨；预激；骨髓异常增生综合征；AMLClinicalcomparativestudyoftwokindsofchemotherapyregimeninthetreatmentofelderlypatientswithAMLtransformedbyabnormalproliferationofbonemarrowAbstract：ObjectiveToinvestigatetheclinicaleffectsandsafetydifferencesof3+7andDecitabine+HAGpre-excitationregimeninthetreatmentofelderlypatientswithAMLtransformedbyabnormalproliferationofbonemarrow.Methods50elderlypatientswithAMLtransformedbyabnormalproliferationofbonemarrowwerechosenintheperiodfromMarch2012toMay2014andrandomlydividedinto2groupsincludingAgroup(25elderlypatients)with3+7regimenandBgroup(25elderlypatients)withDecitabine+HAGpre-excitationregimen;andtheclinicaleffects,themediansurvivaltimeandtheincidenceofdrugadverseeffectsof2groupswerecompared.ResultsTheclinicaltotalremissionrateofBgroupwassignificantlybetterthanAgroup（p0.05）.ThemediansurvivaltimeofBgroupwassignificantlylongerthanAgroup（p0.05）.Therewasnosignificantdifferenceintheincidenceofdrugadverseeffectsbetween2groups（p0.05）.ConclusionComparedwith3+7regimen,Decitabine+HAGpre-excitationregimeninthetreatmentofelderlypatientswithAMLtransformedbyabnormalproliferationofbonemarrowcanefficientlydelaythediseaseprogressionprocess,prolongthesurvivaltimeandnotincreasethedrugadverseeffectsrisk.[KeyWords]Decitabine;pre-excitation;abnormalproliferationofbonemarrow;AMLAML属于造血系统常见恶性克隆性疾病类型之一，尽管随着现代医学治疗手段发展，患者肿瘤缓解效果及远期生存时间均显著改善，但针对老年人群尚无特别有效方案。老年AML患者因受年龄、身体机能状态、合并基础疾病及原发病为骨髓增生异常综合征等因素制约，无法采用大剂量化疗药物及后续骨髓移植方案[1]；而传统“3+7”化疗方案应用与低年龄相比疗效欠佳，中位生存时间多不足2个月，无法满足临床需要。近年来国内外研究显示，地西他滨用于老年AML患者临床治疗缓解效果良好[2-3]，但对于骨髓异常增生综合征继发者是否可获得相似疗效尚无明确定论。本次研究以我院2012年3月-2014年5月收治高龄骨髓异常增生综合征继发AML患者共50例作为研究对象，分别采用“3+7”与地西他滨+HAG预激方案治疗，比较两组患者临床疗效，中位生存时间，及药物毒副作用发生率等，探讨两种化疗方案治疗高龄骨髓异常增生综合征继发AML临床疗效及安全性差异，现报道如下。资料与方法临床资料研究对象选取我院2012年3月-2014年5月收治高龄骨髓异常增生综合征继发AML患者共50例，以随机区组法分为A组和B组，每组各25例；A组患者中男性16例，女性9例，年龄61-73岁，平均年龄为（66.93±5.77）岁，平均ECOG评分为（2.52±0.78）分，平均骨髓原始细胞比例为（38.69±10.42）%，按照FAB分型划分，M2型5例，M4型10例，M5型7例，M6型3例；B组患者中男性14例，女性11例，年龄62-75岁，平均年龄为（67.05±5.81）岁，平均ECOG评分为（2.59±0.83）分，平均骨髓原始细胞比例为（38.80±10.49）%，按照FAB分型划分，M2型3例，M4型13例，M5型7例，M6型2例；两组患者一般资料比较差异无统计学意义(p0.05)。纳入标准①符合张之南等主编《血液病学》临床诊断标准[4]；②年龄＞60岁；③ECOG评分1-4分；④年龄＞18岁；⑤研究方案经医院伦理委员会批准；⑥患者及家属知情同意排除标准①HIV；②乙肝及丙肝；③严重脏器功能障碍；④入组前8周行常规化疗和手术治疗；⑤研究药物过敏；⑥临床资料不全治疗方法A组患者采用“3+7”方案治疗，即去甲氧柔红霉素6-8mg/（m2.d）×3d，阿糖胞苷100mg/（m2.d）×7d；B组患者则采用地西他滨+HAG预激方案治疗，即地西他滨15-20mg/（m2.d）×5d，第6d起高三尖杉酯碱1mg/（m2.d）×3d，阿糖胞苷15mg/m2，每12h皮下注射×7d，粒细胞集落刺激因子300ug/d皮下注射×7d。观察指标入选患者随访时间为18-32个月①记录患者随访干细胞移植例数，包括自体和异基因造血干细胞移植，计算百分比；②记录患者随访生存时间，计算中位值；以自入组起至因任何原因导致死亡时间或末次随访时间作为判定标准；③药物毒副作用判定标准参照美国国立癌症研究所药物毒性评价标准（NCI-CTC）[5]，包括粒细胞减少、血小板减少、肺部感染、恶心呕吐、肝功能损伤及心力衰竭等。疗效判定标准[5]①完全缓解（CR），中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，骨髓原始细胞比例＜5%；②部分缓解（PR），骨髓原始细胞比例5%-20%；③未缓解（NR），骨髓原始细胞比例＞20%；总缓解率=[（CR例数+PR例数）/总例数]×100.00%。统计学处理本次研究数据录入、查重及逻辑纠错采用Epidata3.01软件，数据分析采用SPSS20.0软件；其中计量资料采用t检验，以（均数±标准差）表示；计数资料采用Fisher确切概率法，以百分比（%）表示；生存率计算采用Kaplan-Meier法；检验水准为α=0.05。结果两组患者临床疗效比较B组患者临床总缓解率显著高于对照组，差异有统计学意义（p0.05）；见表1。Table1Comparisonoftheclinicaleffectsbetween2groupsGroupcasesCRPRNRTotalremissionrate（%）Agroup25251828.00Bgroup25119580.00※※comparedwithAgroup，p0.05两组患者中位生存时间比较A组和B组患者中位生存时间分别为2.8个月和11.7个月；B组患者中位生存时间显著长于A组，差异有统计学意义（p0.05）。两组患者药物毒副作用发生率比较两组患者药物毒副作用发生率比较差异无统计学意义（p0.05）；见表2。Table2Comparisonoftheincidenceofdrugadverseeffectsbetween2groups[n,%]GroupcasesgranulocytopeniathrombocytopenialunginfectionnauseaandvomittingliverfunctiondamageheartfailureAgroup2521（82.00）22（88.00）5（20.00）4（16.00）3（12.00）4（16.00）Bgroup2524（96.00）25（100.00）3（12.00）3（12.00）4（16.00）2（8.00）讨论近年来随着全球范围人口老龄化问题加重，老年AML罹患人数及发病率均呈逐年增高确实；而相较于中青年，老年患者身体状态多较差，易合并不良预后因素及高化疗耐药风险，疾病缓解效果和生存时间改善均无法满足临床需要[6]。已有研究显示，由骨髓异常增生综合征转化形成AML是患者临床预后重要不良影响因素，而对于老年人群可在短时间内诱发病情进展及死亡，严重威胁生命安全[7]。如何有效改善高龄骨髓异常增生综合征继发AML患者临床疗效和延长生存时间已成为医学界关注的热点和难点之一。近年来研究证实，DNA甲基化在AML发生发展过程中发挥着重要作用[8]。DNA甲基化属于恶性肿瘤发生中较为多见表观修饰类型之一，即DNA甲基化转移酶在DNA复制完成后介导腺苷甲硫氨酸中甲基转位，最终形成5-甲基胞嘧啶DNA；该位点甲基引入可明显改变空间结构，阻碍DNA与蛋白质正常结合，最终导致基因癌性突变[9-10]。地西他滨属于DNA甲基转移酶高效抑制剂，具有提高造血细胞分化功能、抑制DNA去甲基化等作用；其成分为脱氧胞苷酸腺苷类似物，可通过对5位嘧啶环上修饰降低DNA甲基化转移酶活性，进而拮抗基因甲基化进程。已有研究显示，地西他滨低浓度水平时可有效抑制DNA甲基化，激活沉默抑癌基因；同时其去甲基化作用对于其他基因及基因组稳定性影响较小[11-12]。本次研究结果中，B组患者临床总缓解率显著高于对照组，差异有统计学意义（p0.05）；B组患者中位生存时间显著长于A组，差异有统计学意义（p0.05），证实地西他滨+HAG预激方案治疗高龄骨髓异常增生综合征继发AML在控制肿瘤进展，延长生存时间方面优势明显；不良核型已被证实为影响老年AML患者临床预后重要因素之一，而本次研究中笔者发现B组患者中存在复杂核型共5例患者中4例获得CR，占总数80.00%，而A组共6例复杂核型患者均为获得CR，进一步说明相较于传统化疗方案，地西他滨辅助预激化疗更有助于改善合并复杂核型患者临床预后；而国外学者研究亦显示，对于合并不良预后因素老年AML患者给予地西他滨20mg/（m2.d）×5d应用可获得更佳CR率，可由8%提高至18%，而中位生存时间更由3个月增加至8个月[13]；而另一项研究则说明通过延长地西他滨用药时间和总剂量能够有效提高疾病总缓解率，延长生存时间[14]。本次研究结果中，两组患者药物毒副作用发生率比较差异无统计学意义（p0.05），提示地西他滨+HAG预激方案并未增加高龄骨髓异常增生综合征继发AML患者治疗后毒副作用发生风险，其中所有患者均出现III-IV级骨髓抑制反应，特别在A组患者中2例患者分别因严重肺部感染和心力衰竭死亡，而B组患者中