糖尿病的胰岛素治疗

糖尿病的胰岛素治疗主要内容•胰岛素分泌与血糖的关系•胰岛素治疗的适应证•胰岛素治疗的方法•胰岛素替代治疗注意点•诺和锐临床应用状况胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基础胰岛素基础胰岛素胰岛素(µU/mL)血糖(mg/dL)时间胰岛素分泌和代谢基础分泌：24单位/天餐后分泌：24－26单位/天低血糖时(血糖＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半衰期:内源胰岛素5分钟,静脉注射外源胰岛素20分钟C肽:5%在肝脏代谢;C肽半寿期:11.1分钟;C肽外周血浓度是胰岛素的5倍胰岛素治疗的适应证胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减出现胰岛素抵抗正常糖代谢LeslieRDG等，《糖尿病发病的分子机制》第22章，131~156页，1997）中国2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.07.010.0HbA1c(%)6.56.5~7.57.5血压(mmHg)130/80130/80~140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性25242726≥27≥26TC(mmol/L)4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)1.11.1~0.90.9TG(mmol/L)1.52.2≥2.2LDL-C(mmol/L)2.62.6~4.04.0细胞功能衰竭细胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246诊断后年数UKPDSUKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列本脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例•3年半数•6年35-38%•9年16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要2型糖尿病合理治疗方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育饮食控制锻炼二甲双胍噻唑烷二酮磺脲类胰岛素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT时平均胰岛素水平(mU/l)中国2型糖尿病的治疗程序新诊断的2型糖尿病患者饮食控制、运动治疗超重/肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类或α-糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类或α-糖苷酶抑制剂以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+α-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意非药物治疗口服单药治疗口服药间联合治疗2型糖尿病的治疗程序（续）口服药联合治疗以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+α-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+α-糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意口服药**和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合血糖控制不满意多次胰岛素***胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；**肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；***如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂胰岛素使用适应证（1）1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等胰岛素治疗的适应证（2）对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗胰岛素治疗的方法胰岛素补充治疗补充治疗的适应证补充治疗的方法在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据•能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖•中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）•最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖•依从性好，操作简单、快捷胰岛素补充治疗的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2IU/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(个体化)睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况血糖的曲线下面积降低50%(P0.001)血糖(mg/dl)胰岛素治疗前睡前胰岛素治疗时间CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,199540030020010008am10121416182022242468pm睡前胰岛素补充治疗方案比较•随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年•组别：–睡前Ins+格列本脲睡前Ins+二甲双胍–睡前Ins+格列本脲+二甲双胍睡前Ins+早上Ins•用药：–二甲双胍，早、晚餐前各500mg–格列本脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg–2种口服药的安慰剂–睡前NPH按空腹血糖由病人自己调节•起始剂量:1IU/mmol/L空腹血糖•调节剂量:FPG8mmol/l(144mg/dl)×3次，+4IU•FPG6mmol/l(108mg/dl)×3次，+2IUYki-Jarvinen,AnnIntMed19994种方案比较基础Ins基础Ins基础Ins基础Ins格列本脲二甲双胍格列、双胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8-2.5-2.1-1.9体重(kg)↑3.90.70.91.23.60.84.61.0低血糖平均次数/例年3.41.01.80.43.31.63.91.6Ins年终剂量IU/晚*243369203243*用格列本脲及2次Ins者，基础Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关胰岛素补充治疗口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPHFPG控制满意后白天餐后血糖可以明显改善为改善晚餐后血糖，考虑早餐前NPH联合口服降糖药每日2次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分泌剂糖尿病的胰岛素替代治疗胰岛素补充治疗转换至替代治疗•外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗•先停用口服药－改为INS替代治疗•INS替代后，日剂量需求大（IR状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a—糖苷酶抑制剂2型糖尿病早期基础及餐后血糖升高Riddle.DiabetesCare.1990;13:676-686.血糖(mg/dL)20010001200时间180024002型糖尿病正常人060015025050基础血糖水平升高餐后高血糖4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)基础－餐前强化胰岛素给药吸收模式8:0012:008:00Time胰岛素替代治疗的注意点（1）•替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证•多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合基础胰岛素设定：•NPH:起效时间3小时，达峰时间6－8小时，持续时间14－16小时。•NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。•基础量设置过小：餐前血糖下降不满意•基础量设置过大：可能造成夜间低血糖胰岛素替代治疗的注意点（2）替代治疗要求：餐前设定基础铺垫好，餐前R不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。－过低，不利于血糖控制－过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加替代治疗方案（1）两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效＋中长效胰岛素优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时－11Am左右可能发生低血糖2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a—糖苷酶抑制剂或二甲双胍3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意替代治疗方案（2）三次注射早餐前午餐前晚餐前RRR+NPH接近生理状态注意点：量大时12Am-3Am低血糖NPH晚餐前Ⓗ量小时FBG控制不好替代治疗方案（3）四次注射RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗替代治疗方案（4）五次注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前Ⓗ•两次NPH占30－50％日剂量，三次R占其余部分•是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式替代治疗方案（5）胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵胰岛素强化治疗适应证•1型糖尿病•妊娠期糖尿病•在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）•妊娠合并糖尿病胰岛素强化治疗的禁忌证1.有严重低血糖危险增加的病人例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、阻滞剂治疗者、垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者DCCT强化治疗的结果美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:•视网脉病变危险↓76%,进展↓54%,增殖性视网脉病变等↓47%;•尿蛋白≥40mg/24h风险↓39%,尿蛋白≥300mg/24h风险↓54%;•临床神经病变发生率↓60%2型DMINS强化治疗日本熊本（Kumamoto）110例2型DM6年研究,INS强化治疗:强化组对照组p视网脉病变发生7.7%32%0.039视网脉病变恶化19.2%44%0.049DM肾病发生7.7%28%0.03原DM肾病加重11.5%32%0.044英国UKPDS结果5102例DM2治疗研究,强化治疗可使:•DM任何并发症发生↓25%•微血管病变↓25%P=0.0099•心肌梗塞↓16%P=0.052•白内障摘除↓24%P=0.046•视网膜病变↓21%P=0.015•白蛋白尿↓33%P=0.0006胰岛素强化治疗常见方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIUL方案5RI＋NPH＋/－RIRINPHCSIIRIRIRI胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位国外主张1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.02型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配早餐多中餐少晚餐中量睡前小RI2530%RI1520%RI2025%NPH20%•胰岛素泵（CSII）40%持续低速皮下注射早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量进食)•空腹及餐后血糖达满意控制水平•全日胰岛素总量已减少到30u以下•空腹血浆C肽＞0.4nmol/L•餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L•因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗•应激已消除2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证普通短效胰岛素治疗的不足•达峰时间慢－90分钟达峰，较难与血糖达峰同步•由于起峰慢，为控制餐后2小时血糖,往往用剂量偏大•餐后２小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造成下餐前低血糖•长期加餐体重不加餐进餐固定，生活局限性大低血糖发生较多速效胰岛素的特点•优点：A)起效快，达峰快，更符合生理需求B)克服了普通胰岛素的缺点:低血糖，加餐，进食固定等C)可能使用更合理的剂量注意事项：1型DM:基础及餐