肿瘤标志物及其临床意义

第三军医大学第二附属医院检验科蒲XX肿瘤标志物及其临床意义恶性肿瘤的流行病学肿瘤标志物的概述肿瘤标志物的临床意义肿瘤标志物的临床应用（联合检测）主要内容我国近20年来癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。全国肿瘤登记中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》披露---全国每年新发肿瘤病例估计约为312万例，全国每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤，我国居民一生罹患癌症的概率为22%全国肿瘤死亡率为180.54/10万，估计每年因癌症死亡病例达270万例，我国居民因癌症死亡的几率是13%世界卫生组织（WHO）专家预测癌症将成为人类生命的头号杀手一、恶性肿瘤的流行病学排名前十病种的发病率占比76.39%，死亡率占比84.27%新发病例肺和支气管癌109.52万前列腺癌90.35万结肠/直肠癌66.36万胃癌64.06万肝癌52.24万食管癌32.66万死亡病例肺和支气管癌95.10万前列腺癌25.84万结肠/直肠癌32.06万胃癌46.44万肝癌47.83万食管癌27.61万2011年CA期刊全球肿瘤统计数据世界卫生组织作出的最新权威性结论：癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80％以上肺癌：病死率最高2/3患者在中晚期才被检出，没有合适的筛查模式，临床过分依赖影像结果，影像结果不利于肺癌早期检出前列腺癌：病死率最低绝大多数患者在早期检出二、肿瘤标志物概述肿瘤标志物（tumormarker，TM）定义在恶性肿瘤发生/发展过程中，由肿瘤细胞合成分泌或由机体对肿瘤细胞反应而产生和/或升高的、可预示肿瘤存在的一类物质。存在于血液、体液、细胞或组织中。第一阶段，1846年～1928年，发现本周蛋白第二阶段，1929年～1962年，发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶第三阶段，1963年～1975年，发现了一些胚胎蛋白性标记物，AFP、CEA第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、CA125、CA19-9等肿瘤标志物发展历史肿瘤标志物影响因素•肿瘤细胞的总数量、肿瘤的质量、肿瘤的扩散以及肿瘤分级•TM的合成速度•肿瘤细胞或细胞表面的TM释放速度•TM的表达•肿瘤的血液供应•肿瘤组织坏死的程度•TM的代谢速度肿瘤标志物器官定位价值绝大多数TM的器官特异性不强，阳性往往不能对肿瘤进行绝对定位。少数对器官定位有一定价值前列腺特异性抗原（prostate-specificantigen，PSA）甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）新型的标志物如胃泌素释放肽前体（Progastrin-releasingpeptide,ProGRP）理想的肿瘤标志物特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关，并可据此判断预后半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断存在于体液特别是血液中易于检测三、肿瘤标志物的临床意义肿瘤标志的临床价值原发性肿瘤的发现和探测；肿瘤高危人群的普查；肿瘤复发和转移的监测；肿瘤的鉴别诊断；肿瘤治疗的疗效观察；预后判断；肿瘤免疫显像；肿瘤标志靶向治疗。预后判断恶性肿瘤治疗结束后，应对治疗前升高的TM作定期随访监测。随访中如发现明显升高（高于首次值25%），应在1月内复测一次。连续2次升高，可预示复发或转移。可合理选择2-3项灵敏性高和特异性相对较好的TM进行联合检测。随访周期---第1次检测：治疗后第6周0-3年：每3月检测1次3-5年：每6月检测1次5-7年：每12月检测1次临床意义原发性肝癌血清AFP增高，阳性率可达70%-90%用于诊断肝癌：①AFP＞500ng/ml持续4周以上；②AFP＞200ng/ml持续8周以上；③AFP由低浓度逐渐升高不降AFP动态观察可用于病情监测、治疗预后和疗效评价影响因素有10%-50%的急慢性肝炎、肝硬化、药物诱导性肝病患者会出现AFP一过性升高睾丸、卵巢内胚窦瘤、恶性畸胎瘤以及其他消化道肿瘤AFP可以升高产前检测中，胎儿发生神经管缺陷时AFP会出现显著升高甲胎蛋白（AFP）当肝细胞或生殖腺胚胎组织发生癌变时，AFP特异性升高常用的肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）CEA血清浓度与多种肿瘤，特别是消化道肿瘤相关，CEA＞20ng/ml常提示有恶性肿瘤CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结/直肠癌70%、胃癌60%、胰腺癌55%、肺癌50%、乳腺癌40%、卵巢癌30%、子宫颈癌30%动态测定CEA可用于病情监视、疗效判断等慢性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉胆囊炎、肝脓肿等也见CEA升高某些良性疾病患者中25%的人血清CEA可见暂时性的升高吸烟者和老年人也有CEA升高临床意义影响因素人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一种广谱的肿瘤标志物鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）从子宫颈鳞状细胞癌中获得，作为鳞癌的标志，特异度高SCCA增高见于83%的子宫颈癌患者，几乎接近于液基检测血清SCCA与宫颈癌分期、肿瘤体积、治疗效果、肿瘤复发和病情进展有关SCCA增高也见于25%-75%的肺鳞状上皮细胞癌、30%的Ⅰ期食管癌、89%的Ⅲ期食管癌患者部分银屑病、肝炎、肝硬化、肺炎、乳腺良性疾病、结核病等SCCA也可增高临床意义影响因素角蛋白十九片段（CYFRA211）血清CYFRA211是细胞角蛋白19的可溶片段，主要分布在单层上皮细胞，为检测非小细胞肺癌的首选肿瘤标志肺癌患者阳性率为70%，其中鳞癌可达80%、腺癌约为60%，对肺癌患者临床分期有一定的参考价值对非小细胞肺癌患者的诊断、病情监视和疗效判断有较高的临床应用价值升高也可见于宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌等肿瘤33%肾衰患者可见CYFRA211升高，可能是肾小囊壁层为单层上皮之故CYFRA211升高也可见于少数肺气肿、支气管炎、消化性溃疡、良性肝病等临床意义影响因素临床意义CA125在卵巢癌，尤其是浆液性卵巢癌可出现升高，阳性率为61.4%A75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高。子宫内膜癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA125含量也升高其他非妇科肿瘤也可见升高：胰腺癌50%、胃癌47%、宫颈癌43%CA125在子宫内膜异位症、子宫纤维变性、子宫肌瘤及急性输卵管炎中可见升高1%的健康妇女、孕期起始3个月、慢性胰腺炎、肝炎、肝硬化和多种自身免疫疾病中也可见到升高影响因素糖类抗原125（CA125）CA125于1983年在卵巢癌病人肿瘤组织中发现，是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物临床意义CA153主要存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌及胰腺癌CA153对早期乳腺癌敏感度较低，对进展期乳腺癌敏感度高，达到80%；CA153可用于判断乳腺癌进展与转移，检测乳腺癌治疗效果及复发，是相关性较高的乳腺癌标志CA153在妊娠头3个月的妇女可见中等程度升高影响因素糖类抗原153（CA153）CA153于1984年被发现，并于1997年被美国FDA批准为Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌复发的检测指标。临床意义CA199主要存在于多种腺癌内，如胰腺癌、肺癌、胃癌及结直肠癌CA199对胰腺癌的敏感度及特异度较高，达到70%-93%；对胃癌阳性率为50%；对结直肠癌阳性率为60%；对肝癌阳性率为65%CA199是反应患者预后及术后是否复发的重要指标。在放化疗期间，动态监测血清CA199水平可以判定肿瘤是否发生转移或继续生长在慢性胰腺炎、急性胆囊炎、胆道结石和肝脏疾病中CA199可见升高约5%良性疾病可见升高影响因素糖类抗原199（CA199）CA199于1979年被发现，是目前临床应用最多的一种肿瘤相关抗原。临床意义胰腺癌、结/直肠癌CA242阳性率高达85%其它恶性肿瘤中亦可见升高：肺腺癌(76%),直肠腺癌(79%),食管和乳腺癌(62%),小细胞肺癌(50%)在消化系统肿瘤的诊断上不易受胆汁淤积症，胆囊炎，肝炎等影响，假阳性率低。可用于判断预后、检测疗效等CA242在良性胃肠疾患，如胰腺炎、肝炎及肝硬化患者中可见升高影响因素糖类抗原242（CA242）CA242于1983年被发现，主要存在于胰腺和结肠恶性肿瘤细胞中，在正常人体组织中含少量临床意义CA50在胰腺癌（87%）、前列腺癌（80%）、胃癌（68.9%）、肝癌（88.2%）肺癌（66%）、子宫颈癌（88.5%）和结/直肠癌（70%）等恶性肿瘤中升高，可用作辅助诊断指标。可用作恶性肿瘤的预后，放化疗、术后疗效观察，复发及转移的早期检测CA50在少数良性肝脏疾患、肠炎患者以及硬化性胆管炎患者中升高影响因素糖类抗原50（CA50）CA50于1983年被发现，是广谱肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）NSE在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中被发现。用于小细胞肺癌的检测、疗效监控和预后，敏感性为83%-92%，特异性为92.9%NSE是神经母细胞瘤的标志物，灵敏度90%以上神经内分泌细胞肿瘤（如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、黑色素瘤等）NSE也升高可用于神经母细胞瘤和肾母细胞瘤的鉴别诊断NSE也存在于红细胞、浆细胞和血小板中，发生溶血或脂血均可导致NSE升高临床意义影响因素Sangtec-100蛋白（S100）S100蛋白是1965年发现的一组钙结合蛋白，属于肌钙蛋白C家族。星形胶质瘤、室管膜瘤和其他脑胶质瘤S100蛋白阳性率高达90%，也是预后的标志血清S-100也是恶性黑色素瘤临床期的一个独立的预后指标，有助于临床病程的跟踪和疗效的观察临床意义影响因素血清S-100是中枢神经系统损伤的敏感指标，它与NSE联用是国际公认的检测脑早期缺血、缺氧性损伤和预后的黄金指标前列腺特异性抗原（PSA）1973年于前列腺上皮细胞的胞浆中发现，前列腺上皮细胞合成分泌，只存在于前列腺组织中60%-90%前列腺癌患者T-PSA明显增高当行外科手术后90%的患者T-PSA明显降低可用于监测前列腺癌转移和复发约有14%前列腺肥大、前列腺炎等良性疾病患者出现T-PSA轻度增高血清PSA升高还见于直肠指检、前列腺外伤、前列腺活检等年龄的增加也会有PSA的增高临床意义影响因素游离前列腺特异抗原（F-PSA）测定F-PSA和T-PSA值的比例对鉴别良性和恶性前列腺疾病意义重大：前列腺癌患者的F-PSA/T-PSA的比值明显降低，一般小于0.20良性前列腺增生血清中F-PSA/TPSA的比值显著增高临床意义前列腺酸性磷酸酶（PAP）PAP是前列腺分泌的唯一酶类，正常情况下人体血清水平比较低前列腺癌血清PAP明显增高，增高程度与癌瘤发展一致PAP可用作前列腺癌的诊断、治疗效果及预后评估及转移性骨肿瘤鉴别诊断，前列腺癌骨转移者80%PAP升高前列腺增生、前列腺炎患者PAP也可升高前列腺直肠指检可引起血清PAP升高标本发生溶血也可导致测定结果增高临床意义影响因素胃蛋白酶原I/II（PepsinogenI/II）胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶的前体,由胃黏膜组织分泌并转化成有活性的胃蛋白酶(pepsin)PG是胃癌癌前病变萎缩性胃炎的标志物，PGI≤70ng/ml或PGⅠ/PGⅡ≤3.0作为胃镜检查的入选标准，筛查灵敏度为64%-80%，特异性为70%-84%对胃癌高风险人群进行识别，有助于胃癌的早期检测，通过胃蛋白酶原检出的胃癌患者80%处于胃癌早期幽门螺旋杆菌感染，胃溃疡，萎缩性胃炎等胃部疾病也会导致血清胃蛋白酶原水平的变化临床意义影响因素肿瘤标志物的临床应用（联合检测）一种肿瘤可以分泌多种肿瘤标志物（特异性较低）不同肿瘤可有相同的肿瘤标志物（定位性较低）不同的患者体内肿瘤标志物的质和量差异也