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一氧化氮的生物效应和在细胞信号传导中的角色FeridMuradJohnS.Dunn医药生理学荣誉主席生物、药理、生理学部首席教授和主席德州大学休斯顿医药学校分子医药研究院主任翻译lyd0081(DXY)一氧化氮参与的过程和疾病•神经传递，记忆力，休克•青光眼和神经变性•血管舒张,血压,血流•肺动脉高压•阴茎勃起•血管再生,伤口愈合•形成动脉粥样硬化•炎症,关节炎,肾炎,肠炎,等等•胞内毒组织,病原体,肿瘤一氧化氮参与的过程和疾病•组织移植•败血病休克,低血压•血小板聚集•胃肠动力•激素分泌•血红蛋白传递氧•干细胞增殖和分化•支气管扩张一氧化氮的形成和富有亚硝酸盐,硝酸盐亚硝基化过渡金属巯基的亚硝基化激素神经毒素及其它.Ca++CMNOSNOO2G环化酶ONOO过氧化亚硝基盐蛋白硝基化cGMP激素和其它+受体配体钙/钙调蛋白NADPH四氢喋呤FMN,FAD亚铁血红素氧化还原因子清除剂精氨酸抑制剂(NMA,NMA)EDRF/NO复合酶(Types-I-Ⅲ）静止可溶性鸟苷酸环化酶EDRF(鸟苷酸环化酶激活因子内源性硝基化合物)NO活动可溶性鸟苷酸环化酶GTPCyclicGMP一氧化氮的合成路线OHH2NNH2H2NNH2NO+HNH2OOH2OOH3NCOO-H3NN0HNHNL-瓜氨酸N-羟基-L-精氨酸L-精氨酸+Ca/CaMBH4NADPHCa/CaMBH41/2NADPH+H3N+COO-COO-+一氧化氮复合酶亚型NOS-1(155kD)神经的,脑部的,类型1-NOS;中枢和外周神经元,非胆碱非肾上腺素能神经元,孤岛,子宫内膜,骨胳肌肉等等.NOS-2(125kD)可诱导的,类型II-NOS;巨噬细胞,肝,平滑肌,内皮组织,心脏等;糖皮质激素NOS-3(135kD)内皮的,类型III-NOS;内皮组织,大脑,心脏等;乙酰化,磷酸化内皮平滑肌内皮组织血管扩张剂硝基血管扩张剂心房肽精氨酸可溶性鸟苷酸环化酶参与的鸟苷酸环化酶ANF-1收缩松弛硝基类血管扩张剂NO环磷鸟苷GMP鸟苷酰环化酶平滑肌松弛内皮组织相关的血管扩张剂大鼠动脉给乙酰胆碱•鸟苷酰环化酶:含氮的硝基化合物,一氧化氮,羟基根的激活作用及血红蛋白和肌红蛋白的抑制作用Muradet.al,Adv,CyclicNucleotideRes.9,145-58,1978.•“….本方案的目的在于证明此类药剂(硝基类血管扩张剂)的作用机制…..也许各类激素的作用效果可归结于氧化还原的变化及内源性的前体物形成一氧化氮.”大鼠动脉给硝普钠松弛（%）时间NH2OHH2O2NaN3NaNO2O2NONO2过氧化物酶细胞色素其它活动鸟苷酸环化酶静止鸟苷酸环化酶血红蛋白肌红蛋白氧化还原剂或自发反应苯肼硝酸甘油硝普盐亚硝基脲亚硝胺氧化剂(O2methyleneblue,H2O2,K3Fe(CN)6)还原剂(Thiols,ascorbate)NaN3从大鼠肝脏,心脏和大脑皮层来的可溶性鸟苷环化酶的效应酶CyclicGMP-NaN3+NaN3(prmol/min/mgprotein)比率+N3/-N3肝脏38.8595.415.3心脏23.023.21.0大脑皮层45.042.20.9肝脏+心脏27.323.10.8肝脏+大脑皮层23.0899.039.1FromKimura,Mittal&Murad,J.Biol,Chem250B016,1975鸟苷酸环化酶活性在组织匀浆中的溶液和溶质中的不同特性可溶性颗粒性Ca++刺激抑制ATP,IC500.4mM1mMGTP,Hillcoef.1.01.74清洁剂刺激50-100%刺激300%FromKimura&Murad,Metabolism24,439,1975•1)激素、神经递质等是如何调节鸟苷酸环化酶和增加GMP合成?•2)GMP的生物效应是什么?亚硝酸盐,硝酸盐巯基的亚硝基化激素神经毒素及其它.Ca++CMNOSNOO2G环化酶ONOO过氧化亚硝基盐蛋白硝基化cGMP亚硝基化过渡金属一氧化氮的一些来源和一些效应一氧化氮的一些来源体内天然物质药物Ca耗竭抽烟火其它可燃物质:N=O:臭氧耗竭和地球变暖自由基的相互作用许多生理效应（有益的和有害的）血压记忆力中风糖尿病食管炎抗菌素血小板凝集关节炎炎症心绞痛心脏收缩阴茎勃起基因调节等一些效应一氧化氮带独立电子的自由基...一氧化氮和cGMP细胞信号传导途径（细胞相互应答）平滑肌松弛，分泌，记忆，血小板凝聚，血压，心脏收缩，肾脏功能，基因调节，阴茎勃起等第一信使激素，神经递质，自主活性物质反馈调节第二，第三，第四信使