一种那格列奈的合成方法

一种那格列奈的合成方法陈文斌1，苏小琴2,，王涛1,盛景新1（1.浙江三门恒康制药有限公司，浙江三门317100；2.金华爱倍生大药房有限公司，浙江金华321000）摘要：D-苯丙氨酸甲酯化生成D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，将反式-4-异丙基环己甲酸与氯甲酸乙酯酰氯化后，加入D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，得到那格列奈甲酯，用氢氧化钠溶液水解后，调酸析晶，得那格列奈，再在丙酮与纯化水作用下转晶型成H型那格列奈。该工艺具有操作简单、高效、收率较高、低毒、对环境友好等优点，总收率74%。关键词：D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；那格列奈甲酯；那格列奈AmethodofsynthesisoftheNateglinideCHENWen-bin1,SUXiao-qin2,WANGTao1,SHENGJing-xin1(1.ZhejiangSanmenHengkangPharmaceuticalCo.,Ltd.SanmenZhejiang317100;2.JinhuaAibeishengbigpharmacyCo.,Ltd.JinhuaZhejiang321000)Abstract:NateglinidewassynthesizedfromD-phenylalanineasstartingmaterialthroughD-Phenylalaninemethylesterhydrochloride,Nateglinidemethylester.Inthisprocess,Nateglinidemethylesterwashydrolyzed,acidzedtogiveNateglinide,thecrystalwaschangedroHNateglinideinacetoneandpuritywaterandthetotalyieldwas74%.Keywords:D-phenylalaninemethylesterhydrochloride;nateglinidemethylester;nateglinide1.前言那格列奈，英文名Nateglinide（商品名:Starsis），于1999年在日本上市。为一种新型的血糖调节剂，口服后迅速发挥降糖作用，且作用持续时间短，可防止两餐间低血糖的发生，适合于对饮食、运动或同时服用α—葡糖酶抑制剂治疗无反应的Ⅱ型糖尿病病人改善餐后血糖水平，其结构新颖，作用机理独特，降糖作用明显，较磺酰脲类药物起效迅速，效果优于瑞格列奈。目前文献和专利的报导[1-6],都是以对-异丙基苯甲酸为起始原料，经氢化、酯转化、酰氯、缩合、脱酯而成的，氢化时催化剂有氧化铂、钯碳、雷尼镍等，压力有高有低，氯化剂有用三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、或二氯亚砜、草酰氯DCC等，均未提到酰氯化试剂氯甲酸乙酯，所以将研究重点放在反式-4-异丙基环己甲酸[7]酰氯化试剂的改进上，选用氯甲酸乙酯作酰氯化试剂，操作安全方便，使用量少，得到产品纯度较高；而且可以直接使用D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐在过量三乙胺作用下边游离边反应，简化了操作步骤:路线（图1）NH2H3COO.HClNH2HOOHNOHOOSOCl2+OHOTriethylamine、EthylchlorocarbonatedichloromethaneHNOCH3OONaOH、CH3OHNaOH、H2OHNOHOOCH3COCH3、H2OHNOHOOH型B型12345CH3OHH2OHClFigure1Syntheticrouteofnateglinide2.合成实验目标化合物的熔点采用毛细管法测定，温度未经校正。比旋光度由WZZ-1自动指示旋光仪测定，红外光谱用Nicolet380红外仪测定，纯度有关物质用Agilent1260高效液相色谱仪测定，所用原料试剂均为分析纯或化学纯。2.1D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（1）的制备室温,将甲醇500ml加入到烧瓶内,氮气保护，搅拌降温至-1-4℃,搅拌控温-1-4℃，慢慢滴加SOCl2126g（1060mol）（控制温度不超过4℃，约2h滴完），滴完保温搅拌20分钟；再控制温度-1-4℃，加D-苯丙氨酸80g（441mmol），（很多不溶），慢慢升温至40-45℃，保温搅拌反应16小时；保持水浴40-45℃，减压蒸甲醇和过量的氯化亚砜，减蒸毕，加入甲苯300ml，搅匀，升温至55-60℃，溶解后，慢慢降温,过滤，得湿品107g，40-45℃，真空干燥过夜，得化合物（1）94g，收率99.0%，mp161℃。2.2那格列奈甲酯（2）的制备室温,将反式-4-异丙基环己甲酸8.0g（47mmol）加入到500ml烧瓶内,再加二氯甲烷250ml，氮气下搅拌降温至-2-3℃，加三乙胺6.4g（63mmol），在温度-1℃时，滴加氯甲酸乙酯5.45g(50mmol),约20min滴加毕，在-2-3℃下加入化合物（1）10.3g(48mmol)，再加三乙胺9.5g(94mmol)，在于-2-3℃下搅拌保温1小时，加1%碳酸氢钠溶液200ml洗涤两遍，再加5%氯化钠溶液200ml洗涤两遍，37℃水浴减蒸二氯甲烷，减蒸毕得化合物（2）15.3g,收率93.6%。2.3那格列奈粗品（3）的制备室温,将甲醇200ml加入到剩放有化合物（2）15.3g(44mmol)烧瓶内,加纯化水100ml、氢氧化钠9.2g（230mmol），搅拌水解12小时；水浴50℃减蒸甲醇（含水），蒸毕加纯化水200ml搅拌升温至45-50℃，溶解；滤液慢慢滴加1NHCl调pH2.0左右，室温搅拌4小时以上，过滤，得化合物（3）湿品。2.4B型那格列奈（4）的制备准备清洁好的烧瓶，加氢氧化钠3.7g（92.5mmol），纯化水1600ml，搅拌溶解，加入化合物（3）一批，搅拌升温至40-50℃，加入活性炭1.5g，搅拌脱色30分钟，趁热过滤，滤液在40-50℃下，滴加1NHCl调pH2.0，慢慢降温至室温搅拌4小时以上，过滤，得湿品，湿品于hot-wind50℃干燥16小时，得化合物（4）11.9g，收率85.2%，mp128℃。2.5H型那格列奈[8-9]（4）的制备加丙酮87ml，纯化水130ml，搅匀，再加化合物（4）11.0g（34.7mmol）至其中，搅拌升温，当温度升至45℃时大部分溶解，继续升温至50℃时，几乎全溶，继续升温至66℃，热过滤，除异物，慢慢降温至40-45℃保温搅拌1小时，再继续降温，降温至8℃时，过滤，纯化水淋洗下，得湿品，湿品放真空烘箱，80℃干燥过夜，得化合物（5）10.3g，收率：93.6%，mp138℃。2.6质量指标Table1qualityindicators产品熔点比旋度干失红外匹配值HPLC纯度最大单杂H型那格列奈137.2-139.1℃-37.4º0.14%97.28%99.87%0.07%3.结论主要研究重点在用氯甲酸乙酯使反式-4-异丙基环己甲酸酰氯化，而且增加三乙胺的用量来实现D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐不用游离盐酸，可以直接参与反应缩短了步骤，后处理操作简单，可以实现工业化，制得H型那格列奈样品纯度高，与标准品高度匹配,且总收率74%。参考文献[1]朱雪焱,彭卡,王晓琴,等.那格列奈的合成研究[J].合成化学,2001,9(6):537-540.[2]王钝,梁益衡,宫平,等.抗糖尿病药物那格列奈的合成[J].中国药物化学杂志,2002,12(2):94-96.[3]邓燕,蒋欢妹,谢维跃,等.那格列奈的合成工艺研究[J].精细化工中间体2006,36(3):19-20.[4]王桂荣,吴云明,高媛媛,等.那格列奈的合成工艺研究*[J].内蒙古石油化工,2008,23:19-20.[5]周勇.那格列奈合成工艺改进[J].中国药房,2009,20(19):1470-1472.[6]王秀强,韩燕,周勇.那格列奈的绿色合成与质量分析[J].应用化工,2009,38(9):1257-1259.[7]金建忠,沈敏敏,哈成勇.反-4-异丙基环己甲酸的新法合成[J].中国医药工业杂志,2005,36(7):394-395.[8]王克艳,高雪芹,乔德水.那格列奈原料的制备方法:中国专利,201110419373[P].2011-12-15.[9]Kankan,Rajendra,Narayanrao,etal.AProcessforthepreparationofNateglinide[P].WO:2011157986A1,2011-12-22.作者简介：陈文斌（1983-），男，浙江金华，浙江三门恒康制药有限公司，工程师，主要从事药物合成研究。电话：[phone]email：[e-mail]收刊人：陈文斌地址：浙江省三门县海润街道枫坑工业区龙翔路1号浙江三门恒康制药有限公司技术部邮编：317100