依生生物产品课件---乙肝

L/O/G/O1依生集团产品课件乙型肝炎的危害与疫苗接种个人名片辽宁依生生物制药有限公司市场部张大伟（产品讲师）电话：[phone]邮箱：[e-mail]南宁印象乙型肝炎定义•由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种世界性的传染性疾病。发病特点：一年四季均可发病，但多属散发。近年来乙肝发病率呈明显增高趋势。乙型肝炎病毒•乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙肝的危害•单纯的病毒复制并不造成肝细胞的破坏乙肝的危害•慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤。免疫系统免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在母婴传播免疫耐受期•不识别•不攻击免疫清除期：清除与病毒的较力复发治愈成功乙肝的自然演变史急慢性乙型肝炎的转归急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代偿期肝硬化5年病死率70-86%代偿期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%婴幼儿期乙肝病毒感染的自然史肝硬化时门静脉高压症食管静脉曲张直肠静脉曲张“海蛇头”乙型肝炎的危害•慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。•慢性乙型肝炎所致相关肝脏疾病是HBV感染的主要致死原因，我国每年因HBV感染导致的肝硬化、肝癌死亡接近30余万例。中国、非洲发展中国家•全球3.5亿携带者•大约75%携带者分布在亚洲•全球第9大死因HBsAgPrevalence(%)7:High2-7:Intermediate2:Low世界乙型肝炎的流行趋势14HBV感染的流行现状乙型肝炎的防控•对慢性乙型肝炎应积极进行干预治疗。•接种乙肝疫苗-------目前有效预防慢性乙型肝炎的唯一有效途径。★1992年：新生儿HepB纳入儿童计划免疫管理★2002年：新生儿HepB纳入儿童计划免疫★2005年：新生儿全部免费接种★2006年：发布《2006-2010年全国乙肝防治规划》，明确我国HepB接种对象：—主要是新生儿—其次为幼儿和高危人群★2009年：15岁以下儿童乙肝免疫计划我国政府在乙肝防治方面开展的工作公益宣传11001000010000001000000002008年2009年2010年2011年1169569117960710605821093335831792689637发病数（人）死亡数（人）中国2008-2011年乙肝的发病和死亡情况疫苗接种现状1992年和2006年调查人群乙肝HBsAg携带率比较疫苗接种现状★该人群既往未接种乙肝疫苗或接种率低，在新生儿或幼儿时期即感染HBv，后进展为HBv持续感染，HBsAg和抗-HBc阳性率增高。为什么15岁以上人群HBsAg阳性率变化不大呢？问题分析问题分析•★该人群中有些人过去可能接种过乙肝疫苗，后来抗-HBs消失，并失去免疫记忆，对HBv无免疫力，因此，随年龄增长，HBv感染风险上升。乙肝抗体•乙肝抗体-----指的是乙肝保护性抗体，即乙肝表面抗体抗体产生途径两种途径：•1、曾经感染的乙肝病毒，但是由于自身的免疫功能强大，消灭了乙型肝炎病毒并且产生了乙肝表面抗体。•2、注射乙肝疫苗后产生的。乙肝抗体的作用1、可抑制病原体的生长繁殖2、可阻止病毒或病菌靠近人体细胞3、可中和病毒4、可中和病菌所产生的毒素抗体滴度•乙肝抗体滴度指的是乙肝表面抗体的浓度。•当乙肝表面抗体浓度达到一定程度时才能够更有效的保护人体免受乙肝病毒的入侵。抗体滴度的正常值•乙肝抗体滴度的正常值为10mIU/ml。•当乙肝抗体滴度大于这数值时，乙肝表面抗体便能够有效的保护人体。提高抗体滴度•一旦乙肝抗体滴度小于此数值时，乙肝表面抗体的保护能力减弱，此时，一旦患者接触到含有乙肝病毒的血液，或者与携带乙肝病毒的患者亲密接触时，便有感染乙肝的可能。•这个时候，最好还是要到医院注射一支乙肝疫苗加强针，以增强保护力。抗体滴度怎么检测•乙肝抗体滴度可以通过乙肝标志物定量检测来获得。•乙肝抗体滴度检查需要做乙肝两对半定量检测，因而乙肝抗体滴度检查费用通常要比乙肝两对半定性检查贵些。•乙肝抗体定量检测费用一般在100元以内。定期检测•只有在抗体滴度大于10mIU/mL的情况下才能起到有效免疫的作用。•建议健康者定期到医院检查乙肝抗体滴度，当体内抗体滴度小于10mIU/mL的话，需要及时的续种乙肝疫苗。CHO疫苗与酵母类疫苗比较CHO疫苗酵母疫苗细胞技术我国专有技术，国家Ⅰ类新药美国默克公司技术转让采用流行株我国乙肝流行株adr亚型的HBsAg基因，针对性更强为欧美地区流行株adw亚型的HBsAg基因抗原表达细胞由哺乳动物细胞（CHO细胞）表达，结构均一，免疫原性更高。低等的真核细胞酵母菌表达，抗原结构松散，影响其免疫原性。抗原稳定性糖基化完全，稳定性高，抗体维持时间长。产品无糖基化，稳定性较差，抗体维持时间短适用人群全人群应用有人群限制•中国仓鼠卵巢（CHO）细胞是一种哺乳动物细胞，属高等真核生物细胞。•CHO细胞是上皮贴壁型细胞，是生物工程上广泛使用的细胞系。该细胞具有不死性，可以传代百代以上，是生物工程上广泛使用的细胞。CHO细胞知识•CHO细胞在基因工程使用中还有一个优点，该细胞属于成纤维细胞(fibroblast)，是一种非分泌型细胞，它本身很少分泌CHO内源蛋白，因此对目标蛋白分离纯化工作十分有利。•可形成有活性的二聚体(如白介素2)，具有糖基化的功能(如EPO，乙肝疫苗)，CHO为表达复杂生物大分子的理想宿主。CHO细胞知识•CHO细胞具有准确的转录后修饰功能，且表达抗原糖基化完全，表达的乙肝抗原蛋白在分子结构、理化特性和生物学功能方面最接近于人体来源的乙肝表面抗原。CHO细胞知识CHO细胞应用展望•通过几十年的发展至今，CHO细胞已成为生物技术药物最重要的表达或生产系统，这种局面人将持续并且其所占比例有逐年增大趋势。•CHO细胞大规模培养技术及其生物反应器工程可广泛应用于抗体、基因重组蛋白质药物、病毒疫苗等生物技术产品的研究开发和工业化生产。酵母疫苗的免疫效果新生儿：应用6批国产量5μg酵母疫苗对163例HbsAg，HbeAg双阳性母亲的新生儿进行母婴传播阻断效果考核：母婴传播阻断保护率在81.48-92.07%之间。免疫效果疫苗种类第一年第二年第三年阳性率（%）抗体滴度（GMT)阳性率（%）抗体滴度（GMT)阳性率（%）抗体滴度（GMT)国产酵母疫苗5μg91.4892.1170.1283.5259.2367.17进口酵母疫苗5μg91.89120.5674.1491.8969.5671.401-10岁儿童•我国使用重组乙肝疫苗（酵母细胞）多年，剂量为5μg/0.5ml、10μg/1ml（近年来引入使用）。•目前发现约有15-20%接种者乙肝表面抗体（抗-HBs)为阴性或达不到保护阈值，有人认为与接种剂量偏低有关。相关报道•酵母重组乙肝疫苗的短期免疫效果较好。•但从长远来看，抗体阳性率和抗体GMT下降较快，酵母疫苗的加强接种应被高度重视起来。酵母乙肝疫苗加强接种CHO乙肝疫苗的免疫效果1、在新生儿应用方面•中国肝炎防治基金会使用重组乙肝疫苗(CHO细胞）进行了新生儿扶贫和健康教育项目。•在新生儿扶贫中，免疫后保护率在95.44%以上-----中国计划免疫2003年6月第9卷第3期•在陕甘两省进行的健康教育项目中，新生儿使用20ugCHO乙肝疫苗后，目前人群乙肝表面抗原携带率已经降低到0.17%-----中国计划免疫2006年2月第12卷第2期免疫成效2、儿童应用方面•江苏省卫生防疫站曾经对CHO细胞乙肝疫苗在中小学生（1-15岁）人群进行了效果考评，平均阳转率达到97.16%，平均抗体滴度为400.42mIU/mU。专家建议•加强免疫前的无应答儿童，用CHO细胞乙肝疫苗再免疫后产生保护性抗体者达99.32%。•产生保护性抗体者表明对乙肝疫苗无应答儿童，可通过一次加大剂量和/或更换疫苗种类达到产生保护性抗体的目的。----林曦敏等《中华流行病杂志》免疫成效3、成人应用•在江苏盐城所进行的成人免疫成效研究中，使用20ugCHO细胞乙肝疫苗全程免疫后，阳转率达到95.1%,GMT达到81.81mlU/ml.-----中国计划免疫，2005年4月第11期第2期在浙江某地所做的成人人群观察中，使用20ugCHO细胞乙肝疫苗全程免疫后，阳转率达到96.55%,20岁人群GMT达到353.27mlU/ml,30岁人群达到335.19mIU/ml。接种建议•在常规免疫后6--7年后加强免疫1针（CHO细胞疫苗），可以使抗-HBs阳性率恢复到98%以上，抗体滴度水平可以更长时间保持较高水平，充分起到对人体的保护作用。重组乙型肝炎疫苗（CHO细胞）重组乙型肝炎疫苗（CHO细胞）产品展示北京华尔盾重组乙型肝炎疫苗（CHO细胞）20µg/支包装1支/盒我国第一个基因重组乙肝疫苗，1999年上市北京华尔盾公司简介•北京华尔盾公司于1995年成立，是中国疾病预防控制中心的下属企业。是从事生物技术医药产品开发与生产的高新技术企业。产品研发•是我国拥有自主知识产权的生物制品一类新药。由中国疾病预防控制中心病毒所研制。•先后被列入“六五”、“七五”、“863”等国家重点科技攻关计划。•曾获1989年卫生部科技进步一等奖、1993年国家科委科技进步一等奖。•1992年获得生物制品一类新药证书。1996年试生产，1999年10μg/支、20μg/支获正式生产批文，并从1999年出口到巴基斯坦等国家。产品介绍•重组乙肝疫苗（CHO细胞）系由重组CHO（中华仓鼠卵巢）细胞表达的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）经纯化，加入氢氧化铝佐剂制成，用于预防乙型肝炎。WHO推荐的3种基因工程类疫苗之一产品技术特点★哺乳类细胞：中华仓鼠卵巢细胞（CHO细胞），国外75%以上基因工程药品由哺乳动物细胞表达,我国寥寥无几（仅有乙肝疫苗、EPO（促红细胞生成素）两个产品。★采用CHO细胞生产出的疫苗产品活性高。★技术要求严格，研发成本高。两大特性：•特性一：快----产生抗体更快•特性二：久----保护性更久产品特性一：快•中国药品生物制品检定所检测，CHO疫苗第一针注射完平均第8天产生抗体。•汉逊酵母疫苗第一针后平均第25天后产生抗体。CHO细胞：8天汉逊酵母细胞：25天----中国药品生物制品检定所十一五课题快----产生抗体更快产品特性二：久•数据：中国CDC病毒所在河北的观察剂量：10μg人群：新生儿•免疫8年后，抗体阳性率85.76%，抗体水平在18.47mIU/ml以上。----《中国计划免疫》，2007年2月•久----保护性更久•20μg/支与10μg/支的CHO乙肝疫苗相比，抗体滴度约高3倍以上，因而保护时间更长。•20μg/支的CHO乙肝疫苗具备对人体产生更加持久的保护作用。产品特性二：久五大优势：•优势一：接种人群广泛•优势二：效价更稳定•优势三：母婴阻断更高效•优势四：无应答、低应答再造•优势五：安全性更优优势一：接种人群广泛•2005年10月13日卫生部出台了《预防接种工作规范》。在其乙肝疫苗接种剂量/剂次上明确指明•CHO细胞疫苗：10μg/1ml、20μg/1ml•酵母细胞疫苗：16岁以下5μg/0.5ml10μg/1ml优势二：效价更稳定•CHO细胞表达系统“能”提供抗原的后翻译修饰蛋白质折叠、大分子装配和糖基化。•CHO细胞是哺乳动物细胞，更接近人体细胞，表达的抗原结构与天然抗原相似。•糖基化完全在体内产生抗体阳转率和滴度都很高，且持续时间长，免疫效果更好。优势二：效价更稳定•国外研究结果表明，几种疫苗（血源苗、CHO苗、酵母苗）在保存期后，抗体滴度跌落到原滴度的比例大致是：酵母苗：1/3～1/4CHO苗：1•这是由于它们之间糖基化不同造成的。优势三：母婴阻断更高效•2005年10月13日卫生部出台了《预防接种工作规范》。在其“目前常用疫苗的接种部位、途径