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Zykadia(ceritinib)胶囊使用说明书2014年第一版批准日期：2014年4月29日；公司：Novartis药业公司批准的突破性治疗药物提前4个月完成目标日期审评FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤学产品室主任RichardPazdur医学博士说：“今天的批准说明对某种疾病分子通路的更多了解如何能导致发展目标这些通路的特异性治疗”。“它还表明FDA的承诺与企业合作加快药物的开发、审评和批准，反映了突破性治疗程序的承诺。”Zykadia是接受FDA批准的第四个突破性治疗指定。FDA授权Zykadia突破性治疗指定，优先审评和孤儿产品指定加速批准程序处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用ZYKADIA所需所有资料。请参阅ZYKADIA完整处方资料。ZYKADIA™(ceritinib)胶囊，为口服使用美国初次批准：2014适应证和用途ZYKADIA是一种激酶抑制剂适用为对克唑替尼[crizotinib]治疗后已进展或不能耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。这个是一种是在根据肿瘤反应率和反应时间在加速批准下被批准的。尚未确定生存或疾病-相关症状改善。可能依验证性试验临床获益证实和描述情况而确定继续批准这个适应证。(1)剂量和给药方法每天1次口服750mg。空腹给予ZYKADIA(即，不要餐后2小时内给予)。(2.1)剂型和规格胶囊：150mg(3)禁忌证无(4)警告和注意事项⑴严重和持续胃肠道毒性：在38%患者由于发生腹泻，恶心，呕吐或腹痛调整剂量。如止抗吐药或止泻药无反应不给药，然后减低ZYKADIA剂量。(2.2，5.1)⑵肝毒性：ZYKADIA可能致肝毒性。至少每月监查肝实验室检验。不给药然后减低剂量，或永久终止ZYKADIA。(2.2，5.2)⑶间质性肺疾病(ILD)/肺炎：在4%患者中发生。在被诊断有治疗相关ILD/肺炎患者中永久终止ZYKADIA。(2.2，5.3)⑷QT间期延长：ZYKADIA可能致QTc间期延长。监视心电图和电解质in患者有充血性心脏衰竭，缓慢性心律失常，电解质异常，或患者正在用药物已知延长QTc间期。不给药然后减低剂量，或永久终止ZYKADIA。(2.2，5.4)⑸高血糖：ZYKADIA可能致高血糖。监视葡萄糖和如指示开始或优化抗高血糖药物。不给药然后减低剂量，或永久终止ZYKADIA。(2.2，5.5)⑹心动过缓：ZYKADIA可能致心动过缓。定期监视心率和血压。不给药然后减低剂量，或永久终止ZYKADIA。(2.2，5.6)⑺胚胎胎儿毒性：ZYKADIA可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。(5.7，8.1，8.7)不良反应最常见不良反应(发生率至少25%)为腹泻，恶心，转氨酶升高，呕吐，腹痛，疲乏，食欲减退，和便秘。(6)为报告怀疑不良反应，联系NovartisPharmaceuticalsCorporation电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA¬1088或药物相互作用⑴CYP3A抑制剂和诱导剂：避免ZYKADIA与强CYP3A抑制剂或诱导剂的同时使用。如不可避免同时使用某种强CYP3A抑制剂，减低ZYKADIA的剂量。(2.3，7.1)⑵CYP3A和CYP2C9底物：避免ZYKADIA与有狭窄治疗指数的CYP3A或CYP2C9底物同时使用。(7.2)完整处方资料1适应证和用途ZYKADIA适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。这个适应证是加速批准程序下根据肿瘤反应率和反应时间被批准的[见临床研究(14)]。尚未确定对生存或疾病相关症状的改进。继续批准该适应证可能根据在验证性试验中验证和描述临床受益情况而定。2剂量和给药方法2.1剂量和给药ZYKADIA的推荐剂量为750mg每天1次口服直至疾病进展或不可接受的毒性，在空胃给予ZYKADIA(即，不要在进餐的2小时内给予)[见临床药理学(12.3)]。对有中度至严重肝受损患者尚未确定推荐剂量[见特殊人群中使用(8.6)]。如一剂ZYKADIA丢失，弥补除非下一剂在12小时内。2.2对不良反应剂量调整表1提供对不良反应时ZYKADIA剂量调整的建议。约60%患者在推荐剂量开始治疗需要至少一次剂量减低而至首次剂量减低中位时间为7周。对不能耐受每天300mg的患者终止ZYKADIA。2.3对强CYP3A4抑制剂调整剂量用ZYKADIA治疗期间避免同时使用强CYP3A抑制剂[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。如一种强CYP3A抑制剂的同时使用是不可避免的，减低ZYKADIA剂量约三分之一，取整至最近150mg剂量强度。强CYP3A抑制剂终止后，恢复开始用强CYP3A4抑制剂以前ZYKADIA剂量。3剂型和规格150mg硬明胶胶囊与不透明蓝帽和不透明白体含a白至灰白色粉。不透明蓝帽用黑墨汁标记有“LDK150MG”和不透明白体用黑墨汁标记有“NVR”。4禁忌证无。5警告和注意事项5.1严重和持续胃肠道毒性研究1中用ZYKADIA治疗255例患者的96%发生腹泻，恶心，呕吐，或腹痛包括14%严重病例患者。38%患者由于腹泻，恶心，呕吐，或腹痛发生调整剂量。监视和用标准医护处置患者，包括指示时止泻药，止吐药，或补液。根据不良药物反应的严重程度，如表1内描述不给ZYKADIA与在减低剂量恢复[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6)]。5.2肝毒性用ZYKADIA治疗患者发生药物-诱发肝毒性。研究1中255例患者的27%发生谷丙转氨酶(ALT)升高大于正常上限(ULN)5倍。一例患者(0.4%)由于转氨酶升高和黄疸需要永远终止。监视有肝实验室测试包括ALT，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，和总胆红素每月1次和当临床指示，发生转氨酶升高患者中更频测试。根据不良药物反应的严重程度，如表1所述不给ZYKADIA与减低剂量恢复，或永久终止ZYKADIA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6)]。5.3间质性肺疾病(ILD)/肺炎用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。对患者监视肺部症状指示性ILD/肺炎。除外ILD/肺炎其他潜在原因，和在被诊断有治疗相关ILD/肺炎患者永久终止ZYKADIA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6)]。5.4QT间期延长用ZYKADIA治疗患者发生QTc间期延长。在研究1中255例患者中有3%经受QTc间期延长超过基线大于60msec。跨越ZYKADIA的开发计划，1/304例患者(小于1%)用ZYKADIA治疗剂量范围从50至750mg被发现有QTc大于500msec和3%患者有QTc从基线延长大于60msec。一项药代动力学分析提示ZYKADIA致浓度-依赖性QTc间期延长。当可能时，在有先天性长QT综合征患者避免使用ZYKADIA。有充血性心脏衰竭，缓慢性心律失常，电解质异常患者，或用药物已知延长QTc间期患者定期进行监视心电图(ECGs)和电解质。对至少2次分开独立ECGs发生QTc间期大于500msec的患者不给ZYKADIA直至QTc间期小于481msec或恢复至基线，如QTc间期是大于或等于481msec，那么如同表1所述在减低剂量恢复ZYKADIA。当患者发生QTc间期延长与尖端扭转[Torsadedepointes]或多形性室性心动过速[polymorphicventriculartachycardia]或严重心律失常的体征/症状的组合时永久终止ZYKADIA[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.2)]。5.5高血糖接受ZYKADIA患者可能发生高血糖。在研究1中，CTCAE3-4级高血糖，根据实验室值，发生在255例患者的13%。在有糖尿病或葡萄糖不耐受患者中CTCAE3-4级高血糖的风险增加6-倍和用皮质激素患者风险增加2-倍。当临床指示监视血清葡萄糖水平。当指示开始或优化抗高血糖药物。根据不良药物反应严重程度，不给ZYKADIA直至高血糖被适当控制，然后如表1所述减低剂量恢复ZYKADIA。如不能用药物处理实现适当控制血糖，永久终止ZYKADIA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6)]。5.6心动过缓接受ZYKADIA患者可能发生心动过缓。在研究1中，窦性心动过缓，被定义为心率小于50跳每分，被注意到为255例患者的1%新发现。在研究1中3%患者报道心动过缓。避免用ZYKADIA与其他已知致心动过缓可能程度药物(如，β-阻断剂，非二氢吡啶钙通道阻断剂，可乐定[clonidine]，和地高辛[digoxin])联用。定期监视心率和血压。在症状性心动过缓病例不是危及生命，不给ZYKADIA直至恢复至无症状心动过缓或至心率60bpm或以上，评价同时药物使用，和调整ZYKADIA的剂量。如没有同时药物被鉴定对危及生命心动过缓永久终止ZYKADIA；但是，如与已知致心动过缓或低血压同时药物关联，不给ZYKADIA直至恢复无症状心动过缓或至心率60bpm或以上，而如同时药物可被调整或终止，如表所述在减低剂量恢复ZYKADIA恢复至无症状心动过缓或至心率60bpm或以上，与频繁监视[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6)]。5.7胚胎胎儿毒性根据其作用机制，ZYKADIA当被给予妊娠妇女可能致胎儿危害。在动物研究中，在器官形成期大鼠和兔给予ceritinib在母体血浆暴露低于推荐人最大剂量每天750mg时在大鼠和兔中致骨骼异常。忠告有生殖潜能妇女对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性用ZYKADIA治疗期间和完成治疗后至少2周使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.7)]。6不良反应在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应：●严重和持续胃肠道毒性[见警告和注意事项(5.1)]●肝毒性[见警告和注意事项(5.2)]●间质性肺疾病/肺炎[见警告和注意事项(5.3)]●QT间期延长[见警告和注意事项(5.4)和临床药理学(12.2)]●高血糖[见警告和注意事项(5.5)]●心动过缓[见警告和注意事项(5.6)和临床药理学(12.2)]6.1临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在研究1中根据255例ALK-阳性患者ZYKADIA的安全性评价(246例有NSCLC患者和9例有其他癌患者接受ZYKADIA剂量750mg每天)。对ZYKADIA暴露中位时间为6个月。研究人群特征为：中位年龄53岁，年龄小于65岁(84%)，女性(53%)，高加索人(63%)，亚裔(34%)，NSCLC腺癌组织学(90%)，永未或既往吸烟者(97%)，ECOG体能0或1(89%)，脑转移(49%)，和既往治疗数2或更多(67%)。在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：增加ALT(29%)，恶心(20%)，增加AST(16%)，腹泻(16%)，和呕吐(16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。