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-1-兽医生物制品的生物安全一、概述近年来，生物安全问题备受国内外关注，生物安全术语也经常见诸于各类媒体，但国内对生物安全的见解却仁者见仁、智者见智。大多数是从某个专业或某个侧面定义生物安全的概念，阐述生物安全问题。目前国内有代表性的生物安全定义主要有以下三种。第一，生物安全是指现代生物技术的研究、开发、应用，以及转基因生物的跨国越境转移，可能会对生物多样性、生态环境和人民健康产生潜在的不利影响。特别是各类转基因活生物体释放到环境中可能对生物多样性构成潜在风险与威胁。第二，生物安全是指生命科学领域特别是现代生物技术，在研究、开发、应用及产业化过程中，在造福人类的同时，对人类健康及生态环境所产生的不利影响。第三，生物安全是特指致病微生物的实验室安全防护与管理，其主要目的是防止实验室工作人员感染，或意外泄漏导致环境污染和社区人群感染。以上三种定义都是对生物安全某个方面的概述和界定，都不是全-2-面的生物安全的定义。生物安全比较全面地可理解为国家安全的组成部分，它是指与生物有关的各种因素对国家、社会、经济、人民健康及生态环境所产生的危害或潜在风险。在这个定义中，与生物有关的因素是生物安全的主体—社会、经济、人类健康和生态环境是承载生物安全的客体。现实危害或潜在风险是生物安全的外在表现（或称效应）。其中这里所讲述的与生物有关因素主要有：自然界天然的生物因子，转基因生物和生物技术。兽医生物制品是用微生物、微生物代谢产物、原虫、动物血液或组织等，经加工制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其它有关疾病的免疫制剂。作为一门学科来讲，生物制品学融合了免疫学、微生物学、寄生虫学、生物工艺学、生物化学、流行病学和分子生物学等学科的内容。作为畜禽疾病预防控制的有利武器，兽用生物制品在畜牧业的发展中发挥着越来越重要的作用，畜牧业的发展带动了兽用生物制品的技术进步，后者的进步又促进了畜牧业的繁荣。同时我们也应该看到，作为一种特殊的兽药，其研究成果为动物与人类的健康、现代生物科学探索等领域做出了巨大贡献。但由于生物制品本身的特性和安全防护方面的漏洞，也会出现某些生物灾害，造成不应有的损失。概括起来主要有相关实验研究人员的感染、病原微生物对环境的污染以及遗传性状-3-不稳定。可以说兽用生物制品从研制开发到产品的应用，甚至可以延伸到应用之后的一定时期，都存在着生物安全方面的因素与风险。兽用生物制品的生物安全直接影响动物和人类的健康，而动物的健康又会影响人类的健康，简而言之，兽用生物制品的生物安全问题直接或间接影响人类的生命健康安全，关注与重视兽用生物制品的生物安全问题，不仅仅是提高和保障动物的健康问题，更重要的是在提高与保障全人类的生命健康、促进社会的稳定问题。二、我国兽用生物制品存在的问题我国的兽用生物制品经过数十年的发展已经取得了惊人的进步，无论是从数量上还是质量上的发展速度之快都是难以想象的。最先进的生物技术在兽用生物制品的研究与生产中得到了广泛和充分的应用。而正因为此，生物安全问题就显得尤为重要。同时，我们也应看到，在巨大的进步面前，兽用生物制品从研发到生产管理、使用过程都存在着许多问题，特别是由于观念的原因，人们对兽用生物制品的生物安全问题缺乏足够的重视和生物安全防护意识，而使得兽用生物制品的生物安全问题显得尤为重要和突出。1、法律意识淡漠，非法研制、生产现象严重兽用生物制品特别是动物疫苗主要用做动物传染病的免疫预防之-4-用，直接关系到国家和人民群众的财产与生命健康安全。我国对兽用生物制品的管理历来比较严格，早在50年代，有关部门便组织制定了我国第一部《兽医生物制品制造及检验规程》，加强对生产用菌毒种的生产管理，规范了疫苗的生产，也促进了畜禽疫病的防制研究。1989年农业部颁发了《5号部长令》（兽用新生物制品管理办法）对生物制品的中试、生产和规程审定作了详尽的规定，从而规范了生物制品的研制质量要求和标准化。兽医生物制品监察制度，是对生产过程监督、全面检验与考核制品的依据。农业部《6号部长令》针对兽医用生物制品的生产与经营又做出了许多明确规定。除此之外还有《兽药管理条例》、《兽用生物制品管理办法》等法令和法规，从而使生物制品的研制、生产、经营等管理进一步走向规范化。尽管如此，兽用生物制品从研制到经营都或多或少得存在着一定的违规行为。一些科研与生产单位或是法律意识淡漠、或是因为利益的驱动故意回避或违反法令法规的规定与要求进行动物疫苗的开发、生产与经营。从而使动物疫苗的研究、生产与经营等方面出现相对较为混乱的局面，使得部分研究、生产单位开发与生产的动物疫苗无法保证其内在品质，生物安全就更无从谈起了。全国已有兽用生物制品生产企业（车间）46家，品种200多个，年总产量400多亿羽（头）份。还有不计其数的大学、研究院（所）-5-生产兽用生物制品（如灭活苗、卵黄抗体、血清等）其产品中有相当一部分是低水平重复生产。有的科研单位或生产厂家制备的中试产品（甚至正式产品），缺乏严格的区域、田间试验；对致病微生物的操作未按照生物安全级别的要求进行，造成病原散播，甚至疫病暴发流行。基因工程疫苗研制与生产未按有关规定进行严格的安全操作、评估与环境释放，对动物或人类造成生物安全风险或潜在的危险。2、研究与生产环境的落后随着科研体制改革的不断深入，原来计划经济条件下那种靠吃“皇粮”生活的科研院所的事业经费正在不断减少，以致于最终将“断奶”。于是，许多单位纷纷把目光转向生物制品的开发。在高利润的驱使下，生物制品的开发非常“红火”，各种产品充斥市场，良莠不均，质量不够稳定，免疫失败事故频发。而这些单位的生产场所，绝大部分是“作坊式”的，从工艺布局到净化级别、以及生产设备、设施都不符合生物制品的研制与生产要求。因此，生物制品对生产环境的高要求在这里被降低了。如此很难保证从菌毒种到最终产品的纯净、稳定与安全，也无法保证病原微生物的生物逃逸现象的发生。因此，不良产品对动物和人类的生物危害以及病原微生物、经人工改造的基因片段从实验室或生产车间的生物逃逸而造成的对环境及物种的不良影响，已经不是理论上进-6-行探讨的“可能”的问题，而是一种摆在我们面前不得不面对的重要的危险因素。3、生产原料的影响兽用生物制品的生产原料大多具有生物活性，因此，原料的纯净与质量不仅仅是产品质量的保证，更是生物安全的保证。不良的原料往往会造成制品的污染，如禽疫苗的生产的主要原料鸡胚，要求用SPF（SpecificPathogenFree;无特定病原）鸡胚，但很多单位依然使用非SPF鸡胚进行生产，而使禽用疫苗中带有支原体、禽白血病病毒或网状内皮细胞增生症病毒等得危险性增加；猪用细胞培养苗中常带有牛病毒性腹泻病毒或猪圆环病毒等；一些传代细胞遗传背景不清、外源病毒检测不完善，有人推测，艾滋病的出现是人们使用了被病毒污染的非洲绿猴肾细胞制备的人脊髓灰质炎病毒疫苗所致。4、现代生物技术带来的生物安全问题随着生物技术的不断进步与发展，生物工程产品在农业领域应用越来越多。随之带来的转基因生物安全问题也越来越引起人们的关注。生物工程技术在兽用生物制品的应用主要体现在基因工程疫苗的开发与研究。基因工程疫苗主要是指用重组DNA技术研制的疫苗，包括将保护性抗原基因在原核或真核细胞中表达的生物合成亚单位疫苗；以某些病毒或细菌为外源基因载体的活载体疫-7-苗和通过基因组突变、缺失或插入的基因缺失疫苗；质粒DNA疫苗；现代细胞生物学技术的应用等。虽然目前世界上已经注册并正式投放市场的基因工程疫苗产品并不多，但是它代表疫苗研究的新途径，为克服一些常规疫苗的缺陷带来希望，因此越来越受到重视。转基因兽用生物制品的生物安全问题主要有以下几个方面：第一，实验室重组DNA试验隐含的生物危害。当开发基因工程疫苗时，首先也是最重要的就是要获得一个符合需要的优秀的基因工程菌（毒）株，因此也就必须进行实验室内的基因切割、连接、修饰等工作。而这些基因工程菌毒株在鉴定为无害或确定安全等级之前，都存在着可预见或潜在的生物安全因素。如某些基因工程菌毒株或基因片段带有致病基因、抗药基因等，如缺乏足够的安全意识使这些菌毒株或基因片段进入到环境中，它们一旦在外界环境中发生突变或与环境中的物种发生基因重组等，很可能就会造成生物灾害。第二，基因工程工业化生产的潜在危害。工业化生产基因工程产品也同试验室研究一样存在着上述生物危害，但其安全控制却要更加困难。第三，重组基因活疫苗的安全性问题。对于重组活疫苗不但存在着实验室和生产过程中的安全问题，与普通活疫苗一样发生基因-8-突变、重组的几率也相对较高。因此对于重组活疫苗从研究设计到田间释放，都要进行严格的安全评估和控制。第四，质粒DNA疫苗的安全性问题。质粒DNA疫苗就是将经过人工改造的质粒DNA直接免疫动物，以此获得免疫保护的疫苗。同样存在在野外与动物体基因组或其它生物发生整和重组的可能。第五，人类细胞，组织与细胞，组织来源产品的安全性问题。兽用生物制品生产的许多时候应用一些组织和细胞，这些组织、细胞都是来自动物或人，特别是某些传代细胞本身就是肿瘤细胞，因此其安全性问题也是我们不得不面对和关注的方面。5、实验动物的标准化的影响兽用生物制品的研究、生产、检验离不开各种实验动物。实验动物的质量直接关系到产品的质量和生物安全性。我们这里所指的试验动物不仅包括实验动物本身，还包括实验动物的饲养环境、管理、微生物监控及疫病防制。一些生产研究单位的实验动物质量不高，标准化程度不够，以此实验动物的研究与检验数据的真实性令人怀疑。一些单位所用的实验动物系谱不清，来源复杂，甚至连最基本的普通级都无法达到，而且饲养管理粗放，饲养条件简陋，更不要谈什么试验动物的控制与监测。如此试验动物连自身的安全性都无法保障，就更无法保障产品的质量与安全性了。-9-三、加强兽用生物制品生物安全的措施1、改变观念，提高法律法规意识，依法组织兽用生物制品的生产、研究与经营。从事兽用生物制品研究、生产、经营活动的单位与个人应严格遵守国家和行业的有关法令、法规来进行生产与经营。应认真学习和遵守《兽药管理条例》、《兽用新生物制品管理办法》、《兽用生物制品管理办法》、《生物制品生产车间管理办法》等有关法令、法规。提高生物安全意识，改变过去因为兽用生物制品为动物用产品而对其生物安全缺乏足够重视的错误观念。严格按照《中华人民共和国兽用生物制品规程》进行生产与检验，并遵守其规定的某些行业规范。如生产与检验用菌毒种要严格实行种子批和分级管理制度；用于菌（毒、虫）种研究、制备和检验的的动物、组织或细胞及有关原材料，应符合《规程》的有关规定。对于新生物制品的开发应严格按照有关规定进行，特别是要遵守关于实验室试验、田间试验、区域试验的有关规定。2、认真执行《兽药生产质量管理规范》，全面保障产品质量《兽药生产质量管理规范》（简称兽药GMP）是国际通行的兽药生产、质量管理制度和基本准则，也是兽药产品国际贸易的通行证。实践证明，实施兽药GMP管理制度对保证制品的质量、规范生物制品生产活动起着至关重要的作用，同时也是生产、管理水-10-平的集中体现。兽药GMP的内容包括硬件方面：如厂房建设、设备、仪器、环保设施、仓库、实验动物、原材料等；软件方面：如管理、生产工艺、规章制度、档案记录、检验程序与规程、人员素质和培训制度等诸如此类都有非常明细的要求。兽药生产企业的生产环境、厂房、设施、设备等硬件，从环境上为产品的质量和生物安全提供了有力的保证。没有这些硬件条件的保证，一切管理措施将无从着手。根据生物安全级别和生产需要设计符合制品生产要求的生产车间和生产线，某些特殊品种如达到生物安全三级的品种要严格控制在P3实验室或生产车间中进行。但同时也应理解兽药GMP的硬件是一个整体的概念，需要建设完整的、过硬的硬件，并不是仅仅依靠建一个洁净厂房或购置一台先进设备即可达到GMP的要求。从原辅材料的选购到产品出厂后的服务，人员素质与技能的培训与提高，生产企业的各项管理软件为产品的品质从管理角度提供了保证。只有优秀的GMP软件系统才能使GMP的硬件发挥应有的作用。拥有合格的GMP车间是不够的，还要在生产