β-内酰胺类抗生素的研究进展

新药研发与耐药性专题课程论文姓名：孙华润专业：基础兽医学学号：15203035导师：胡功政时间：2015-12-15β-内酰胺类抗生素的研究进展β-内酰胺类抗生素的研究进展孙华润（2015届基础兽医班）摘要：β-内酰胺类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性高、对肾脱氢肽酶-I稳定的特点,本文主要介绍了β-内酰胺类抗生素的基本药理作用及相关作用机制，抗菌活性及发展状况进行了理论阐述。关键词：β-内酰胺类抗生素；作用机制；抗菌活性；发展状况TheResearchofDevelopmentofβ-LactamsesAntibioticSUNHua-run(ClassofBasicveterinaryin2015）Abstract:β-Lactamsesantibiotichavebroad-spectrumandstrongantimicrobialactivitybuthavethestabilitytoDHP-I..Thispaperintroducesthepharmacologicaleffects,mechanism,antibacterialactivityandthestatusofdevelopment.Keywords:β-Lactamsesantibiotic；mechanism；antibacterialactivity；thestatusofdevelopmentβ-内酞胺类抗生素(β-Lactamsesantibiotic)是指化学结构中含有四个原子组成的β-内酞胺一大类抗生素[1]。根据内酞胺环是否连接有其他杂环以及所连接杂环的化学结构差异内酞胺类抗生素又可以分为青霉素类(penicillins)头抱菌素类(cephalosporins)以及非经典的β-内酞胺类抗生素这类药物抗菌活性强毒性低，构效关系明确,品种多抗菌范围广临床疗效好自20世纪40年代投入使用以来一直是应用广泛和重要的一类抗生素本文就β-内酞胺类抗生素近年的研究进展做以下综述。1发展历史β-内酞胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物。自从在Fleming1929年报道了青霉素的抗菌作用后不久,，抗菌药物就开始了抗生素时代。虽然已在临床经应用半个多世纪，但因其高效、低毒，至今仍是革兰阳性球菌(G+)感染的首选药物。70多年来,各种抗生素广泛应用于临床，在世界抗生素市场上占据主导地位,，为人类健康作出了巨大的贡献。据英国咨询公司MichaelBarbarandAssociation报告显示,1997年青霉素和头孢菌素销售额为110亿美元[2]。1929年,青霉素被作为第一个β-内酰胺类抗生素应用于临床。1945年,头孢菌素C被发现。在青霉素及头孢菌素的结构中,均含有β-内酰胺环,它们为β-内酰胺类抗生素的代表药物。20世纪的六、七十年代,分别发展了以6-氨基青霉烷酸(6-ApA)及7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核的半合成青霉素类及头孢霉素类抗生素。此后，克拉维酸(又称棒酸)，硫霉素等相继被发现。在此基础上，分别发展了单环β-丙酰胺类、氧青霉烯、碳青霉烯、碳头孢烯等一系列非典型β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素选择性地作用于细菌胞壁,而动物细胞无胞璧，故对人体安全。这类抗生素抗菌谱较广、抗菌活性强、毒性低、工业水平高、构效关系明确，可改造性大，因而得到大量开发应用，并在今后相当时期内，仍是抗生素发展的主流[3]。2作用机制[4]β-内酰胺类抗生素具有很强的抗菌活性，这与它们的作用机制有关。β-内酰胺类抗生素可以通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶来抑制细菌细胞壁的合成。粘肽(Mucopeptide,Peptidoglycan)是细菌细胞壁的主要成分，是细胞壁结构中最硬的坚韧层，作用在于维持细胞的外形和坚韧性.。粘肽是一些具有网状结构的含糖多肽,组成成分是N-乙酰粘质酸(Mur-Nac)、N-乙酰基葡萄糖(Glc-Nac)和多肽。粘肽中组成肽链的氨基酸和交联(桥式联接)的方式随细菌种属而异。青霉素和头孢菌素C抑制粘肽合成的最后阶段，主要是抑制粘肽转肽酶(Pepti-doglycanTranspeptidase)所催化的转肽(交联)反应,使线性高聚物不能转化成交联结构，阻碍细菌细胞壁的形成,使细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，从而引起溶菌，导致细菌死亡。青霉素和头孢菌素C可以抑制转肽酶反应的原因在于它们的结构和粘肽D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)的末端结构相似,具有相似的构象,因而能取代合成粘肽的D-Ala-D-Ala,竞争性地与酶的活性中心以共价键结合,构成不可逆的抑制作用。青霉素和头孢菌素类抗生素的β-内酰胺环的—CO—N—键易起反应，相当于D-Ala-D-Ala末端的—CO—N—，可能是由于β-内酰胺环裂开与转肽酶结合，形成与青霉素结合的酶，而使转肽酶不能起到正常的催化作用。由于哺乳动物细胞无细胞壁不受影响，故此类抗生素的抗菌作用具有较高的选择性。革兰氏阳性菌细胞壁粘肽含量比阴性菌高，因此β-内酰胺类抗生素一般对阳性菌敏感。近年来，发现许多细菌细胞膜中存在一些可与青霉素类或头孢菌素类抗生素相结合的特殊蛋白分子，称为青霉素结合蛋白(Penicillin-bindingproteins,PBPs）[5]，是β-内酰胺类抗生素的主要靶位。3各种抗生素的发展近况及特点3.1青霉素类抗生素自1940年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效好，对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛应用，临床首选G+球菌所致的感染。按其抗菌作用可分为：①主要抗G+菌的窄谱青霉素，如天然青霉素青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唆西林、氟氯西林。②主要作用于G—菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。③抗一般G—杆菌的广谱青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仑氨西林。④抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林等。已见报道的新型青霉素有替莫西林、福米西林、阿扑西林、阿帕西林等。替莫西林与福米西林分别在青霉素的C6位上引入了甲氧基与甲酰胺基，因而对β-内酰胺酶稳定。前者对G-菌作用较强，后者对肠杆菌属和绿脓杆菌具有很强的抗菌活性[6-8]，比青霉素强10－20倍而与亚胺培南相似。阿扑西林引入了第三代头孢菌素侧链的2-氨基噻唑肟基，对青霉素结合蛋白PBP2有亲和性，抗耐甲氧西林的金葡菌活性较强，组织分布广，蛋白结合率低，是迄今青霉素中游离浓度最高者，临床有效率为90%，不良反应率为1.95%，阿帕西林抗菌谱比氨苄西林和羧苄西林广且作用强，对青霉素结合蛋白有良好的亲和力，细胞穿透力强，并可抑制β-内酚胺酶。随着青霉素类在临床的广泛应用，也不断展示出了其不足之处，如抗菌谱窄、抗药菌株日益增多、稳定性差等，因而有待研制开发出更有效的新型青霉素。3.2头孢菌素抗生素头孢菌素是20世纪50年代开始应用的抗生素，为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）的衍生物。头孢菌素比青霉素的β-内酰胺环张力小，故较青霉素稳定，并且具有抗菌谱广、杀菌力强和抗青霉素酶的特点，过敏反应少。目前，头孢菌素抗生素已从第一代发展到第四代，头孢烯类和氧头孢烯类已使头孢菌素从具有抗菌作用发展到具有抗需氧菌和厌氧菌的双重广谱作用[9]。第一代头孢菌素抗菌谱广，对G+菌作用强，对G-菌作用弱，对β-内酰胺酶不稳定，对绿脓杆菌无效，如头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定；第二代头孢菌素抗菌谱较第一代有所扩大，对β-内酰胺酶稳定，但对G+菌的抗菌效能弱于第一代，对G-菌作用较第一代强，对绿脓杆菌无效，如头孢替安、头孢呋新、头孢孟多；第三代头孢菌素对G+菌的抗菌效能普遍低于第一代，对G-菌作用较第二代更强，抗菌谱扩大，对酶的稳定性增强，对绿脓杆菌有效，如头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑肟；第四代头孢菌素与β-内酰胺酶的亲和力降低，稳定性提高，对细菌细胞膜的穿透力更强，对甲氧西林敏感的葡萄球菌（MssA、MssE）和某些产I型β-内酰胺酶的细菌（如阴沟肠杆菌）作用增强，对G-菌的抗菌活性优于第三代头孢菌素，适用于多重耐药G-杆菌严重感染，对厌氧菌也有很好的抗菌作用，如头孢地嗪、头孢噻唑肟、头孢吡肟等[10]。盐酸头孢吡肟，是呈电中性的两性离子，具有高度的水溶性，能快速穿透G-菌外膜带负电的微孔通道，对许多β-内酰胺酶具有低亲和力，其作用部位为许多主要的青霉素结合蛋白（PBPS）。其杀菌力强，抗菌谱广，对G+、G-菌的抗菌活性优于第三代头孢菌素和亚胺培南。经实验研究，头孢吡肟可应用于耐药机械复杂、治疗困难的细菌如弗劳地枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属，铜绿假单胞菌所致感染。头孢布宗为广谱药，特别是对大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、柠檬酸菌属、沙雷菌属和吲哚阳性变形杆菌有良好的抗菌力。对β-内酰胺酶稳定性良好，特别对脆弱拟杆菌产生的β-内酰胺酶的稳定性高。血药深度半衰期为86－97min，不良反应率为2.3%。近年来研制了许多口服头孢菌素新品种，由于不需作过敏试验、使用方便且肠吸收良好而深受临床欢迎。口服头孢菌素有酯型和非酯型两大类[11]，非酯型药空腹服用吸收良好；酯型药为前体药物，餐后服用比空腹服用吸收好。3.3青霉烯和碳青霉烯抗生素青霉烯类抗生素属于新型的非典型β-内酰胺类抗生素，它们的特点是对β-内酰胺酶稳定[12]，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有较强的抗菌活性。青霉烯在结构上被认为介于青霉素和头孢菌素之间，其中主要有6-（1-羟基乙基）-青霉烯，其抑酶谱广于克拉维酸，活性强于舒巴坦，6-三唑基亚甲基青霉烯化合物，活性大大强于克拉维酸，舒巴坦、三唑巴坦，稳定性相当好[13]，与阿莫西林、哌拉西林、头孢唑啉及头孢氨噻都有很好的协同作用，目前这些产品已成为国内外研究的热点，非常具有发展前景。目前上市的药物均属于碳青霉烯类，如亚胺培南(Imipenem)、培尼培南(Panipenem)、呋罗培南和美罗培南(Meropenem)[14-15]，青霉烯类化合物国外仅有少数投放市场，国内正处于研制开发阶段,中国医学科学院，中国协和医科大学医药生物技术研究所曾对其研究进展作过报道。由于碳青霉烯类化合物存在本身很不稳定，极易分解失活，对肾脱氢肽酶-I（DHP-I）不稳定，有的对中枢神经有毒性，排泄速度快，半衰期短等缺点，通过构效关系的研究发现，五元环上的碳被硫取代[16-19]，可以克服上述碳青霉烯的缺点。因此青霉烯类抗生素以抗菌谱广、抗绿脓杆菌活性强、毒性及耐药性低等特点引起了广泛的注意，在世界抗生素市场中已占有重要地位。3.4单环β-内酰胺类抗生素单环内酚胺类是以3-氦基单胺菌素酸(3-AMA)为母体的一类衍生物。该类抗生素是一类抗阴性需氧杆菌的窄谱抗生素，其特点是对G-需氧菌和绿脓杆菌有强大的抗菌作用，对G+菌和厌氧菌抗菌活性极低，对β-内酰胺酶稳定，毒性低，与青霉素类和头孢菌素类无交叉过敏反应。主要品种有氮曲南、卡芦莫南、吡拉莫南、替吉莫南、格洛莫南、肟莫南[20-22]。4发展方向伴随着人们生活和卫生水平的不断提高以及β-内酰胺类抗生素逐渐成为抗菌的重点药物，β-内酰胺类的需求量将继续增长，这将给国内的β-内酰胺类酰胺类抗生素产品提供更为广阔的市场，事实上，β-内酰胺类酰胺类抗生素一直是各国医药研究和开发的重点之一，但由于该类药品自身的特点(例如不耐酸、不耐酶)以及耐药性问题，决定其发展方向有以下几点[23]。一是开发耐酸的品种，主要是解决该类抗生素对酸的稳定性问题；二是克服耐药性，研究β-内酰胺酶抑制剂，开发β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，寻找对β-内酰胺酶稳定的抗生素；三是向广谱、高效方向发展，通过对母核的改造，增强抗革兰阳性菌，特别是抗耐药菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的活性、增强抗绿脓杆菌和其他难控制菌的活性，寻找新一代头孢菌素；四是开发长效品种，通过改造其结构，提高蛋白结合率，使血浆半衰期延长而具长效作用；五是大力发展口服头孢菌素，包括原药吸收型及前药吸收型头孢菌素，寻找具有良好口服吸收性能的化合物。六是探索具有双重作用的头孢菌素。参考文献：[1]张继明