β受体阻滞剂如何把握最佳用药时机

β受体阻滞剂：如何把握最佳用药时机？病例一65岁男性患者，胸闷、水肿2周，加重伴不能平卧1天。就诊经过患者有高血压病史10余年，2周前开始出现活动后胸闷、伴双下肢水肿，夜间能平卧。2天前患者在外院门诊就医时，医生为其开处美托洛尔平片（12.5mgbid），服用1天后患者出现胸闷气急明显加重伴不能平卧。查体患者神清、气急、颈静脉怒张、双下肢水肿，双肺呼吸音粗、可闻及少量湿啰音，心率95次/分、律齐，可闻及第三心音（S3）。辅助检查超声心动图提示左房室明显增大，左室舒张末期内径68mm，伴左室收缩功能降低（左室射血分数为30%）。讨论结合该患者2周前出现的胸闷气急症状，考虑系慢性心力衰竭（心衰）应用美托洛尔后短期内症状加重。病例二32岁男性患者，心悸伴晕厥1次。就诊经过患者有肥厚型心肌病史，长期服用比索洛尔（5mg，qd）。5天前患者至外院就诊时，医生认为其心跳太慢（52次/分），停用比索洛尔。今日患者出现心悸伴晕厥，持续时间＜1分钟，之后出现反复头晕。辅助检查急诊查心电图提示频发室性早搏伴短阵室性心动过速。当心电图呈现短阵室性心动过速时，患者伴随头晕症状。讨论考虑该患者为停用β受体阻滞剂诱发室性心律失常，导致心源性晕厥。把握用药时机，多靶点保护心血管β受体阻滞剂在心血管疾病治疗中有非常广泛的应用，包括冠心病、心衰、心律失常、高血压、肥厚型心肌病等。β受体阻滞剂作用机制主要是拮抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性，尤其是拮抗β1受体介导的心脏毒性作用，能抑制肾素的释放和血管紧张素Ⅱ的产生，降低中枢缩血管活性。同时还可减慢心率、降低心肌收缩力和收缩压从而使心脏耗氧减少，改善冠状动脉血流灌注，抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，提高心室颤动阈值，上调β肾上腺素能受体以及降低心肌氧化应激等。如何把握β受体阻滞剂的用药时机，是一个非常重要的临床问题。心梗治疗：尽早应用对于急性心肌梗死（心梗）的患者，在没有禁忌证的前提下，应在早期（出现症状后24小时内）应用β受体阻滞剂。其禁忌证包括心衰体征、低心排出量状态、心源性休克高风险、PR间期＞0.24秒、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、活动性哮喘。对于急性心梗初始24小时内由于禁忌证未接受β受体阻滞剂治疗的患者，24小时后应重新评估其临床状态以决定是否可以应用该类药物。心衰治疗：先用ACEI还是β受体阻滞剂？在慢性心衰患者中，通常血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的应用先于β受体阻滞剂，这是基于临床研究的结果。多数心衰的临床试验都是在ACEI的基础上加用β受体阻滞剂。但是也有一个研究即心功能不全比索洛尔研究Ⅲ（CIBISⅢ）比较了慢性心衰患者先用ACEI或先用β受体阻滞剂，孰优孰劣。结果显示，先用β受体阻滞剂不劣于先用ACEI。这为心衰患者临床上先应用β受体阻滞剂提供了试验依据。用药前：排除水钠潴留状况在心衰患者中应用β受体阻滞剂前应确保患者无明显的水钠潴留。这是由于β受体阻滞剂在短期内降低心肌收缩功能，在治疗前已有水钠潴留的患者应用该类药物容易出现症状恶化。存在水钠潴留的心衰患者，应先用利尿剂减轻水钠潴留至干体重或轻微水钠潴留状态，再开始应用β受体阻滞剂。用药过程中应密切监测患者体重及心衰症状和体征。临床上一部分慢性心衰患者的症状被忽略了，例如病例一，患者有胸闷伴水肿，虽然气急不是他的主诉，但实际上患者已经存在慢性心衰的症状。患者服用了β受体阻滞剂，导致短期内心衰症状的恶化。一般来说，心衰患者出院前病情稳定情况下可以开始应用β受体阻滞剂。使用卡维地洛治疗心衰的研究（IMPACT-HF研究）和心衰入院患者初始治疗研究（OPTIMIZE-HF研究）的结果支持这点。IMPACT-HF研究显示，与出院后开始应用β受体阻滞剂组相比，住院期间开始用药组60天后β受体阻滞剂的应用比例较高，且不良事件未明显增加。心衰患者应用β受体阻滞剂应从最小剂量开始，例如卡维地洛3.125mgbid，缓释美托洛尔12.5mg或25mgqd，比索洛尔1.25mgqd。应用：尽量增至目标剂量荟萃分析和观察性研究显示，β受体阻滞剂在收缩性心衰中的作用具有类效应。但目前的随机对照试验仅证实卡维地洛、比索洛尔和缓释美托洛尔能显著降低收缩性心衰患者全因死亡率和住院率，而其他β受体阻滞剂尚无足够随机对照试验的证据，因此2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会（ACCF/AHA）指南推荐的β受体阻滞剂仍仅有这3种。对这3种β受体阻滞剂，目前尚无头对头比较研究。此外，把握β受体阻滞剂的剂量对于心衰治疗也非常重要。临床上普遍存在的问题是，很多患者应用了β受体阻滞剂，但剂量未达标，常见的例如卡维地洛6.25mgbid，此时药物益处未达最大化。在患者耐受的前提下，要尽可能尝试增加β受体阻滞剂的剂量，使之达到目标剂量。在大规模临床试验中，多数收缩性心衰患者能够达到目标剂量，例如比索洛尔起始剂量为1.25mgqd，每2周加倍，直至10mgqd的目标剂量；缓释美托洛尔的目标剂量是200mgqd；卡维地洛的目标剂量是25mgbid。临床实践中心衰患者的合并症可能高于临床试验中的患者，应用β受体阻滞剂能达到目标剂量的患者比例可能低于临床试验，但是也有相当一部分患者能达到目标剂量。撤药：逐步减量安全过渡长期应用β受体阻滞剂突然停药可发生反跳现象，表现为高血压、心律失常和心绞痛恶化，这与长期治疗中β肾上腺素能受体敏感性上调有关。在高危患者中，突然撤除β受体阻滞剂是危险的，可能加重慢性心衰或心律失常，增加猝死的危险。因此，高危患者如果需要停用β受体阻滞剂，应逐步撤药，整个撤药过程至少持续2周，每2~3日剂量减半，停药前的最后剂量至少持续4天。若手术前要停用本药，必须至少在48小时前停药。病例二是肥厚型心肌病患者，突然停用β受体阻滞剂导致了心律失常的发生。应用β受体阻滞剂时出现水钠潴留和心衰恶化通常不是持续停用β受体阻滞剂的理由。多数情况下可以通过加强利尿扩血管药物治疗等改善血流动力学，而不需要持续停药，否则将升高患者死亡率。如果患者心衰恶化较重，例如存在低灌注、心动过缓或需要应用正性肌力药物时，可酌情暂时减量或停用β受体阻滞剂，待临床状况稳定后再加量或继续应用。