β受体阻滞剂的不良反应及其处理

β受体阻滞剂的不良反应及其处理在国内用于临床的主要有非选择性的β受体阻滞剂如普萘洛尔、卡维地洛；和选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔。常见的不良反应包括：(1)体位性低血压：β受体阻滞剂降低交感神经张力减少心输出量、降低外周血管阻力；并抑制肾素血管紧张素系统，具有良好的降血压作用，为一线的降血压药物。因此，体位性低血压也比较常见，尤其在老年患者、剂量比较大时，为避免其发生，应嘱患者在体位变化时动作应缓慢，必要时减少用药剂量。(2)支气管痉挛：为药物对β2受体阻滞作用所致。因此，一般来说禁用于患支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的患者。而对于一些肺部疾病较轻，而同时具有β受体阻滞剂治疗强烈适应症(如慢性左心室功能不全、急性心肌梗死)时，可以考虑小剂量试用对β1受体选择性较高的药物如比索洛尔，用药后应密切观察患者症状，如无不适，可以进行长期用药。必须提出的是，这种对β1受体的相对高选择性是相对的，在使用剂量较大时，仍然可以表现出对β2受体的阻断作用。(3)加重外周循环性疾病：为药物对β2受体阻滞，导致外周血管收缩（非选择性β受体阻滞剂阻断了可舒张血管的β2受体，使α受体的血管收缩作用缺少抗衡），在原来患有闭塞性外周血管病的患者，可以使肢端苍白、疼痛、间歇性跛行症状加重。因此对这类患者，也禁用或慎用β受体阻滞剂。(4)心动过缓、传导阻滞：为药物对β1受体的阻断，对心脏的负性频率和负性传导作用所致。对于β受体阻滞剂引起的心动过缓，以往整个医界过于敏感。实际上近年来认为，β受体阻滞剂引起心动过缓是药物发挥作用的表现形式，应根据心室率的下降来决定β受体阻滞剂的用药剂量。用药后患者在白天清醒安静时心室率维持在50～60次/分是临床上理想的治疗目标。在患者心率较慢时，必要时可以进行Holter检查，如果不存在RR长间歇(指大于2秒的长间歇)且心室率在7万次/24小时以上，可以考虑继续原剂量维持用药；如果用药后出现明显的窦房阻滞或窦性停搏，应考虑停用或减量β受体阻滞剂。使用β受体阻滞剂后如出现II度或II度以上的房室传导阻滞，应停用或减量β受体阻滞剂。(5)心力衰竭加重：β受体阻滞剂已经成为心力衰竭标准用药。在国内外的治疗指南中，明确提出，对所有没有β受体阻滞剂应用禁忌症、心功能II、III级的心力衰竭患者，应常规使用β受体阻滞剂。但β受体阻滞剂具有潜在的加重心力衰竭症状的作用，主要是由于药物的负性肌力作用对心肌收缩力抑制，使心输出量进一步下降，肾血流量下降导致水钠潴留加重所致。主要表现在开始使用β受体阻滞剂后的1～2月之内，这是导致β受体阻滞剂在心力衰竭患者治疗失败的主要原因之一，也是人们对在心力衰竭使用β受体阻滞剂的主要担忧所在。为避免这一副作用的发生，在心力衰竭患者应用β受体阻滞剂时应特别注意以下几点：①充分利尿，无明显的液体潴留的证据，基本获得患者的干体重；②病情相对稳定，已经停用静脉用药，并已经开始口服的ACEI、地高辛和利尿剂的治疗，维持稳定剂量已经2周以上；③治疗开始时应采用很低的起始剂量(如卡维地洛3.125mgq12h、美托洛尔6.25mgq12h、比索洛尔1.25mgqd)，如果患者对小剂量药物耐受良好，以后逐渐增量(通常每2周增加剂量一次)至目标剂量或最大耐受剂量，④需要注意可能发生的不良反应包括低血压、液体潴留、心力衰竭恶化或心动过缓和心脏阻滞，并根据情况适当调整利尿剂或/和ACEI的剂量；⑤对症状不稳定或需要住院治疗的心功能IV级患者，不推荐使用β受体阻滞剂；⑥对急性左心衰患者，禁用β受体阻滞剂。(6)脂质代谢异常：一般来说与药物对β2受体的阻滞作用有关。表现为血甘油三酯、胆固醇升高，HDL胆固醇降低。在大剂量长期用药时可以发生。建议选用β1高选择性的β受体阻滞剂，可以减轻或减少药物治疗带来的脂质代谢紊乱。必要时可以考虑选用调血脂药物治疗。(7)掩盖低血糖症状：由于药物的对β1受体的阻断作用使心率下降，引起可以掩盖早期的低血糖症状(心悸)，这是β受体阻滞剂长期以来不用于糖尿病患者的主要原因。但今年来大量的临床研究证实，β受体阻滞剂用于冠心病和心力衰竭患者可以显著改善这些患者的预后，并且英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)也证实了在糖尿病患者应用β受体阻滞剂的安全性和有效性。β受体阻滞剂在糖尿病患者带来的效益，远远大于这种副作用所引起的后果。因此，在有明确β受体阻滞剂治疗适应证(如冠心病后、心力衰竭)的患者，应常规使用β受体阻滞剂。(8)抑郁：这是由于药物对神经突触内β受体的阻断影响神经递质的释放或灭活所致。出现明显的症状时，应考虑停药，也可以考虑换用水溶性β受体阻滞剂如阿替洛尔。(9)乏力、阳痿：大剂量长期使用可能发生。必要时停药。对具有β受体阻滞剂治疗强烈适应证的患者，可以考虑试用另一种β受体阻滞剂。临床上常用的β受体阻滞剂有哪些?药理作用：①阻滞β受体：肾上腺素能β受体分为β1和β2，β1受体激动心脏产生变力性和变时性作用，β2受体激动引起支气管扩张、子宫、血管平滑肌松弛。选择性β1受体阻滞剂治疗量对心脏β1受体阻滞作用强，对β2受体阻滞作用弱；非选择性β受体阻滞剂则在相似浓度对β1和β2均有阻滞作用。选择性β1受体阻滞剂有：氨酰心安、倍他乐克、康可等。非选择性β-受体阻滞剂如心得安。②内源性拟交感活性(ISA)：指部分激动肾上腺素能受体的能力。在交感神经张力很低的情况下，某些β-受体阻滞剂如心得静具有部分激动活性，这些β-受体阻滞剂与受体结合可引起受体部分激动。如患者在平卧位休息时交感神经张力降低，使用具有ISA的β-受体阻滞剂，心排出量下降较少；而使用无ISA的β-受体阻滞剂，则可引起心排出量明显下降。故在必要情况下，具有ISA的β-受体阻滞剂如心得静可用于有心力衰竭倾向的患者。具有IAS的β阻滞剂有：醋酰心安、卡替洛尔、吲哚洛尔、心得静、心得平等。③膜稳定作用：即降低钠离子的膜通透性，抑制Na+快速进入细胞膜，使0相上升速度及幅度降低，而对静息电位和动作电位时间无影响。具有膜稳定作用的β-阻滞剂有：心得平、心得安、心得舒等。④部分β-阻滞剂具有扩张血管的作用：它们不仅有β-受体阻滞作用，也有阻滞α受体的作用，使周围血管扩张。这些药物有：卡特洛尔和拉贝洛尔。⑤β-阻滞剂对代谢的影响：长期应用β-受体阻滞剂可使血清甘油三酯升高，高密度脂蛋白降低，但具有ISA的β阻滞剂无此不良作用；β-阻滞剂的应用可影响葡萄糖代谢，使低血糖不易恢复，这是由于肌糖元分解成葡萄糖的途径被阻断之故，这主要见于无选择性、无内源性拟交感作用的β-阻滞剂。⑥β-阻滞剂的其它作用：心得安、卡地洛尔、吲哚洛尔有抗血小板聚集的作用。β-受体阻滞剂的临床应用陈清启肾上腺素β受体阻断剂的出现是近代药理学的一项重大进展，也是药理学发展的典范。自第一代β受体阻断剂普萘洛尔问世以来，新的β受体阻断剂不断涌现，加速了受体学说的深入发展。目前，β受体阻断剂的治疗指征已扩展到多种疾病。β肾上腺素受体阻滞剂能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争β受体，从而产生抗肾上腺素作用。β受体阻断剂的分类方法很多，国内多采用杨藻宸的受体亚型的选择性和内源性拟交感活性（ISA）的分类方法。近年许多学者根据药物对受体的阻断部位主要分三大类：高度心脏选择性的b1-受体阻滞剂（metoprololatenololbisoprolol）；非心脏选择性的b-受体阻滞剂(propranololsotalol)；兼有a-受体阻滞作用的b-受体阻滞剂(carvedilollabetalol)。这种分类方法已被广大临床医师所接受。本类药物中有些除具有β-受体阻滞作用外，还具有一定的内在拟交感活性，因此，又可分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性两类。目前临床上常用的是选择性β1受体阻滞剂和非选择性β/α受体阻滞剂。美托洛尔β1/β2的选择性约75倍;比索洛尔约120倍。卡维地洛的β1/β2的选择性约7倍;β1/α1的选择性约(2～3)倍,具有中度血管扩张作用。非选择性β受体阻滞剂由于抑制心肌的同时伴有外周阻力增加,使心输出量显著减少,耐受性较差，临床应用越来越少。β-受体阻滞剂临床应用陈清启1．受体选择性也称心脏选择性作用。β受体分布于全身脏器血管系统，中枢β受体兴奋时，心率加快，肾交感神经冲动增加，尿钠减少；突触前膜β受体兴奋时，可使血压升高。突触后膜β受体包括心脏β受体和血管β受体。肠道、心房和心室以β1受体为主，左心室的β2受体占全部β受体的1/4；心脏β受体兴奋时，使心率加快，心肌收缩力增强；肠道β1受体兴奋时，肠道松弛。血管床、支气管、子宫和胰岛等部位的β受体，以β2受体为主，当β2受体兴奋时，支气管和血管床扩张，子宫松弛，胰岛素分泌增加。β受体经典地被分为心肌内的β1受体和支气管及血管平滑肌上的β2受体，目前对某些β受体尚难分类。近年研究表明，β2受体与腺苷酸环化酶的偶联效率高于β1受体，但由于β1在数目上比β2高4倍，且最重要的心脏神经递质—去甲肾上腺素与β1的亲和力是β2受体的30～50倍，因此调节正常心肌收缩力的主要受体是β1受体。位于细胞膜上的β受体是腺苷酸环化酶系统的一部分。它们与鸟苷酸调节蛋白（G）共同组成腺苷酸环化酶系统（RGC复合体：受体G蛋白—腺苷酸环化酶）。动物离体心房和离体气管试验表明普拉洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等对心房肌的效应比对气管平滑肌的效应强10～100倍，故它们为选择性β1受体阻断剂。非选择性β受体阻断剂如普萘洛尔对不同部位的β1、β2受体的作用无选择性，故称之为非选择性β受体阻断剂，它还可以增强胰岛素的降血糖作用和延缓血糖的恢复，并可致外周血管痉挛，这些不良反应都与β2受体阻断有关；而β1受体选择性阻断却不同，阿替洛尔没有增强胰岛素降血糖和延缓血糖恢复的作用，普拉洛尔的肢端动脉痉挛反应较普萘洛尔为少。（1）心血管系统：在整体动物，β-受体阻滞剂的作用也取决于机体去甲肾上腺素能神经张力以及对β-受体亚型的选择性。例如，它对正常人休息时心脏的作用较弱，当心脏交感神经张力增高时（如运动或病理情况），对心脏的抑制作用明显。主要由于阻断心脏β1受体，可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出量减少，心肌耗氧量下降，血压略降。β-受体阻滞药还能延缓心房和房室结的传导，延长心电图的P-R间期（房室传导时间）。非选择性β-受体阻滞剂普萘洛尔，其对血管β2受体也有阻断作用，加上心脏功能受到抑制，反射地兴奋交感神经引起血管收缩和外周阻力增加，肝肾和骨骼肌等血流量减少。在犬和人（包括冠心病病人）都发现普萘洛尔能使冠状血管血流量降低。（2）支气管平滑肌：支气管的β2受体激动时使支气管平滑肌松弛，β-受体阻滞剂则使之收缩而增加呼吸道阻力，但这种作用较弱，对正常人影响较少，只有在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。选择性β1受体阻断药的此作用较弱。（3）代谢：一般认为人类脂肪的分解主要与激动β1、β3受体有关，而肝糖原的分解与激动α1和β2受体有关。因此，β-受体阻滞剂可抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解，当β受体阻滞药与α受体阻滞剂合用时则可拮抗肾上腺素的升高血糖的作用。普萘洛尔并不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复。这可能是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺释放所致的糖原分解。β-受体阻滞剂往往会掩盖了低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时察觉。值得注意的是，甲状腺功能亢进时，β-受体阻滞药不仅可以对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高，甲状腺有β2受体，阻断β2受体可抑制T4转换为T3，可有效控制甲亢的症状。（4）肾素：β-受体阻滞剂通过阻断肾小球旁器细胞的β1受体而抑制肾素的释放，这可能是其降血压作用原因之一。2．内源性拟交感活性（ISA）有些β肾上腺素受体阻滞剂与β受体结合后除能阻断受体外，对β受体具有部分激动作用，称为内在拟交感活性（intrinsicsympathomimeticactivity,ISA）。在交感神经张力很低的情况下，某些β受体阻断剂，如氧烯洛尔、吲哚