β受体阻滞剂的的基因多态性20110416

药物基因组学与β受体阻滞剂的安全性PharmacogenomicsandSefatyofbeta-blockers为什么药物疗效不一样?为什么药物疗效不一样?药物基因组学(Pharmacogenomics)药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因。%NON-RESPONSETRYCYCLICS20-50%SSRinhibitors10-25%Beta-blockers15-35%ACEinhibitors10-30%5-HT1migraine20-45%HMGCoAreductaseinhib.10-30%Interferons30-70%Anti-neoplastics20-70%Beta2adrenergicagonist40-70%为什么药物的无效率如此之高?为什么药物会产生不良反应?Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!Pharmacogenomics2003;Lazarouetal(JAMA1998)关于药酶的基因多态性P450酶的基因多态型（Geneticpolymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为4种表型：正常代谢型EM,又称快代谢型（ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;活性缺乏型PM,又称慢代谢型（PoorMetabolizer,占5-10%）;超速代谢型UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);中间代谢型IM（IntermediateMetabolizer,占10-15%)(此型介于EM与PM之间）。药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM)从基因型到表型（药酶）AlprenololAmitriptylineBufuralolClomipramineCodeineDesipramineEncainideEthylmorphineFlecainideFluoxetineGuanoxanImipramineMetoprololNortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%重要处方药是经2D6代谢2D6的基因多态性CYP2D6s的等位基因(125个;2008年)与功能正常功能:CYP2D6*1、*2、*33、*35;降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;增强功能:CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN,N=*1、*2、*33、*41;(为重复序列基因多态性);全无功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*622D6等位基因在不同人群中的分布PMUMβ-受体阻滞剂在临床的重要地位━涉及CVD每个环节具有不可替代的心脏保护作用美国FDA批准应用的17个β-受体阻滞剂Pharmacotherapy.2007;27(6):874-887β-受体阻滞剂应用广泛风险却很大•Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;•一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However,β-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsestoβ-blockers.β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病中临床应用的专家共识中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会(2009)不仅高度评价了β受体阻滞剂的临床地位和重要作用,更重要的是强调规范使用!为什么要强调规范使用?♣认识上有误区;♣使用率低;♣应用不规范;♣选药不当.遗憾地是“共识”未提及药物基因组学对规范使用β受体阻滞剂的重要作用,即提高疗效、减少ADR所必需!抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuture21世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值!(Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)Pharmacogenomics(2010)11(4),487–491β-受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性大部分β-受体阻滞药的代谢是经CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性;PM:酶活性缺乏，导致血药浓度过高,易诱发严重的不良反应,甚至死亡，临床用药应减少剂量;IM型:酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量;EM:正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量;UM:由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性显著增高,从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应适当增加剂量或改用其他药物。美托洛尔经2D6代谢/比索洛尔则否美托洛尔受药酶基因多态性的影响2D6基因多态性决定β-受体阻滞药的作用Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:PM:IM=6.2倍PM:EM=3.9倍(P0.01).Pharmacogenetics2002,12:465–472患者2D6基因多态性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctionalβ-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响━三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响━美托洛尔的PK变化较大Plasmametoprololconcentrationsinpoor()andextensive()metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministeredorally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛尔受2D6基因多态性影响显著Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874浓度相差：60倍美托洛尔血药浓度与CYP2D6基因多态性的关系Pharmacogenetics2002,12:465–472β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响━与心率/血压调整关系Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响━与心率调整关系Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85AtenololMetoprolol美托洛尔受2D6基因多态性影响显著━IM,PM患者极易中毒美托洛尔70%经2D6代谢.ClinPharmacolTher2005;78:378-87美托洛尔在三组患者的疗效比较2D6等位基因中国汉族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380–394FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*10)varysignificantly(P0.05)美托洛尔受2D6基因多态性影响显著Pharmacotherapy2007;27:874~887美托洛尔等增加PM患者心动过缓的风险leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confidenceinterval1.68–8.86);P=0.0014Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85FDA推荐用前进行基因多态性检测的药品chemicalnameforbisoprololfumarateis(±)-1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol(E)-2-butenedioate富马酸比索洛尔(Bisoprololfumarate;康忻)最常用三种β-受体阻滞剂的比较25%38%β1/β2120775比索洛尔的作用特点•Bisoprololhasahigherdegreeofβ1-selectivity(cardioselective)comparedtootherβ1-selectiveβ-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectandcardioprotective;•Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;•Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortalityinHFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9BeneficialNoeffectBeneficialNoeffectBeneficialNoeffectHarmful1CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet.1999;353:9-13.2TheBESTInvestigators.NEnglJMed2001;344:1659-1667.3ColucciWS,etal.Circulation1996;94:2800-2806.4PackerM,etal.NEnglJMed2001;344:1651-1658.5TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.6WaagsteinF,etal.Lancet.1993;342:1441-1446.7MERIT-HFStudyGroup.La