搜索
β肾上腺素能阻受体阻滞剂在代谢综合征中的应用探讨代谢综合征（Metabolicsyndrome，MS）是多重心血管危险因素聚集的一组临床症候群，包括肥胖、高血压及糖脂代谢异常，其主要发病机制和重要病理生理改变为糖脂代谢紊乱。近年来某些临床研究报道显示，普萘洛尔等β阻滞剂可能影响糖脂代谢，导致血浆糖脂谱的紊乱，但部分研究对β阻滞剂影响糖脂代谢的副作用提出了质疑。β阻滞剂对心血管病的糖脂代谢究竟产生多大影响目前尚不明确，导致MS患者中β阻滞剂如何合理应用显得难以抉择，这也是目前临床上关注的问题[1]。1.β阻滞剂对糖脂代谢的影响β阻滞剂影响糖代谢的潜在机制可能是通过作用于胰岛β细胞上的β2受体抑制胰岛素的分泌，且影响外周葡萄糖的摄取和利用。一些临床试验和基于这些临床试验的荟萃分析都提示β阻滞剂可能增加新发T2DM的风险[2]。但是这些临床研究都有一些共同的缺陷，而且某些临床试验的亚组分析提示使用β阻滞剂增加患者新发T2DM风险可能还有其他某些混杂因素的干扰。Bangalore等[3]的一项Meta分析提示新发T2DM可能跟患者基础病理生理状态有关，而不是或不仅是β阻滞剂的作用。Taylor等[4]对护士健康研究（NSH）Ⅰ、Ⅱ和卫生专业人员随访研究（HPFS）的系统分析提示β阻滞剂增加新发T2DM风险在性别和年龄间存在差异。有一些荟萃分析却提示β阻滞剂对糖代谢没有影响，甚至还能改善糖代谢[5]。另外，不同类型的β阻滞剂对糖脂代谢的不同影响已为多个临床研究证实。如高选择性β1阻滞剂（如比索洛尔）对糖脂代谢的影响远弱于非选择性的β阻滞剂[6-7]。国内多中心协作组[8]研究也表明高选择性β1阻滞剂比索洛尔对糖代谢没有影响，但需要注意的是选择性β1阻滞剂随剂量的加大，其选择性将会降低，使其副作用与非选择性药物相似，故最好小剂量使用。另一个使用选择性β1阻滞剂的理由是非选择性β阻滞剂可掩盖低血糖反应，有研究已证实在应用胰岛素的糖尿病患者中非选择性β阻滞剂可诱发低血糖，这可能与其掩盖低血糖反应有关。β阻滞剂与血脂谱的关系很早便受到学者们的关注[9]。β阻滞剂引起血脂谱异常主要表现为TG水平的增加和HDL-C水平的降低。Lindholm等[10]的研究显示新诊断的高血压患者，β阻滞剂或利尿剂治疗组1年内将会出现上述血脂谱改变，其潜在机制尚不清楚。据Boquist等[11]的研究报道这可能与β阻滞剂增加肝脏基础极低密度脂蛋白（VLDL）的产生和输出有关。一些研究提示，不同β阻滞剂引起血脂异常存在差异。国内外都有研究报道高选择性β1阻滞剂比索洛尔[8]和具有α阻滞活性的β阻滞剂卡维地洛对血脂水平没有明显影响。综上所述，尽管β阻滞剂对糖脂代谢的影响机制仍未明了，并且有些研究存在不一致的结论，但总之高选择性的β1阻滞剂及兼具α1受体阻断作用的β阻滞剂优于非选择性的或β1受体亲和力低的β阻滞剂。就当前的临床证据而言，小剂量使用高选择性β1阻滞剂（如比索洛尔）和具有α阻滞活性的β阻滞剂（如卡维地洛）对糖脂代谢没有明显影响。从另一个角度讲，β阻滞剂应用伴随出现的糖脂代谢异常一般都比较容易处理。但对代谢综合征患者或糖尿病易感人群，若无合并心力衰竭、冠心病、高血压患者，以及老年人（60岁）不推荐β阻滞剂作为起始治疗药物。2、β阻滞剂在代谢综合征患者中的应用国内外有关β阻滞剂在MS患者中应用的报道较少。但已有研究显示MS的主要组分，T2DM伴高血压的患者，β阻滞剂能拮抗一系列交感激活所导致的有害作用（图1）。根据目前的临床试验，还不能对β阻滞剂在MS中的益处和弊端下定论。对于β阻滞剂在MS患者中的临床应用，可通过以下几方面来评价其利弊，一是对合并血压升高患者的血压控制情况；二是对糖脂代谢和新发T2DM风险的影响；三是对心血管预后的影响，这些问题均需要更多大规模多中心随机对照临床试验来回答。图1β阻滞剂在T2DM伴高血压患者中的作用控制MS的主要目的在于预防心脑血管事件的发生，越来越多的研究证实β阻断剂的长期使用能显著降低心血管死亡率，改善心血管疾病的预后。糖代谢异常为MS的主要组分，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）证实β阻断剂能预防糖尿病患者的心力衰竭。另外，心血管病合并糖尿病时，予胰岛素或磺脲类降糖药的治疗过程中，易出现低血糖诱发的交感激活和低血钾，从而导致QT间期延长和QT离散度增加，产生严重的室性心律失常和猝死，而予β阻滞剂则可预防低血糖产生的严重副作用。总之，β阻滞剂对心血管的保护作用和改善远期预后已得到充分证实。3、有关临床指南对β阻滞剂在MS中应用的建议目前，各种指南里虽不推荐将β阻断剂作为MS的一线用药，但也没有明确提出不能在MS患者中使用β阻断剂。2004年美国心脏学会/美国国家心肺血液研究所（AHA/NHLBI）关于MS临床治疗的联合建议指出，虽然大剂量β阻断剂会加重胰岛素抵抗和脂质紊乱，但由于β阻断剂具有心血管保护作用，因此并不限制其在合并T2DM患者中的使用[12]。2005年国际糖尿病联盟（IDF）关于MS定义的全球共识中提出：抗高血压药物所带来的风险减少主要是由于血压下降本身,而不是某种特定的药物类型，且目前尚未证明哪种特定降压药特异性地适合于MS伴发的高血压的治疗。2005年AHA/NHLBI关于MS的诊断和治疗建议中，虽然提到ACEI/ARB可能更适用于合并T2DM的MS患者，但对β阻断剂在MS中的使用未作任何限制[13]。美国高血压预防、检测、评估及治疗联合委员会第七次报告（JNC7）[14]也没有对MS合并高血压的治疗作特殊说明，但它指出β阻断剂，尤其是选择性β1阻断剂作为联合用药之一对T2DM患者有益，单药治疗的价值尚不清楚；中国高血压防治指南和中国糖尿病指南对代谢综合征中β阻断剂的使用问题未作明确说明。目前的各种指南对β阻滞剂的立场均有说明，但对其在MS中的应用阐述不甚明确，但也未绝对限制其应用。综上所述，β阻断剂在MS患者中的应用可能会导致糖脂代谢紊乱和增加新发T2DM的风险，但这仅限于某些β阻断剂大剂量，长期应用的情况下。β阻断剂在改善心血管远期预后的作用已基本形成共识。从代谢的角度来看，β阻断剂似乎不适用于MS患者，但对靶器官的保护则是有益的。虽然β阻断剂对糖脂代谢有一定影响，但选择合适的β阻断剂及治疗方式则可避免上述问题。目前仍需大规模临床试验明确β阻断剂对MS患者糖脂代谢和远期心血管预后的影响。就目前已有的临床证据而言，在MS患者中，小剂量使用高选择性β1阻滞剂和具有α阻滞活性的β阻滞剂对血压控制好，而对糖脂代谢无明显影响，也不掩盖低血糖反应，且长期使用可能凸显其改善心脑血管疾病预后的益处。第三军医大学全军高血压代谢病中心重庆大坪医院高血压内分泌科重庆市高血压研究所祝之明梁琳琅参考文献：1．倪银星,祝之明.代谢综合征的药物治疗.见:祝之明主编.代谢综合征病因探索与临床实践.北京:人民军医出版社.2005:567-580.2．BelknapS.Review:beta-blockersforhypertensionincreaseriskofnewonsetdiabetes.EvidBasedMed,2008,13(2):50.3．BangaloreS,ParkarS,GrossmanE,etal.Ameta-analysisof94,492patientswithhypertensiontreatedwithbetablockerstodeterminetheriskofnew-onsetdiabetesmellitus.AmJCardiol,2007,100(8):1254-1262.4．TaylorEN,HuFB,CurhanGC.Antihypertensivemedicationsandtheriskofincidenttype2diabetes.DiabetesCare,2006,29(5):1065-1070.5．PadwalR,MamdaniM,AlterDA,etal.Antihypertensivetherapyandincidenceoftype2diabetesinanelderlycohort.DiabetesCare,2004,27(10):2458-2463.6．JacobS,HenriksenEJ.Metabolicpropertiesofvasodilatingbetablockers:managementconsiderationsforhypertensivediabeticpatientsandpatientswiththemetabolicsyndrome.JClinHypertens(Greenwich),2004,6:690-6;quiz697.7．SarafidisPA,BakrisGL.Antihypertensivetreatmentwithbeta-blockersandthespectrumofglycaemiccontrol.QJM,2006,99:431-6.8．比索洛尔多中心研究协作组.国产比索洛尔对高血压2型糖尿病患者糖代谢的影响.中华内科杂志,2005,44(07):503-505.9．WilhelmsenL.Beta-blockersandplasmatriglycerides.BrMedJ,1978,1(6123):1348.10．LindholmLH,PerssonM,AlaupovicP,etal.Metabolicoutcomeduring1yearinnewlydetectedhypertensives:resultsoftheAntihypertensiveTreatmentandLipidProfileinaNorthofSwedenEfficacyEvaluation(ALPINEstudy).JHypertens,2003,21(8):1563-1574.11．BoquistS,RuotoloG,HelleniusML,etal.Effectsofacardioselectivebeta-blockeronpostprandialtriglyceride-richlipoproteins,lowdensitylipoproteinparticlesizeandglucose-insulinhomeostasisinmiddle-agedmenwithmodestlyincreasedcardiovascularrisk.Atherosclerosis,1998,137(2):391-400.12．GrundySM,HansenB,SmithSC,Jr.,etal.Clinicalmanagementofmetabolicsyndrome:reportoftheAmericanHeartAssociation/NationalHeart,Lung,andBloodInstitute/AmericanDiabetesAssociationconferenceonscientificissuesrelatedtomanagement.Circulation,2004,109(4):551-556.13．GrundySM,CleemanJI,DanielsSR,etal.Diagnosisandmanagementofthemetabolicsyndrome:anAmericanHeartAssociation/NationalHeart,Lung,andBloodInstituteScientificStatement.Circulation,2005,112(17):2735-2752.14．ChobanianAV,BakrisGL,BlackHR,etal.TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure:theJNC7report.JAMA,200