《FIGO2015妇癌报告》解读连载七妊娠滋养细胞疾病诊治指南解读

《FIGO2015妇癌报告》解读连载七——妊娠滋养细胞疾病诊治指南解读2016-01-16林仲秋本文将刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2016年1期57-60页作者：林荣春，黄妙玲，林仲秋作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东广州510120通讯作者：林仲秋，电子信箱：[e-mail]妊娠滋养细胞疾病（GTD）是一组与异常妊娠相关的罕见疾病。包括良性的部分性葡萄胎和完全性葡萄胎，以及恶性侵蚀性葡萄胎和转移性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。葡萄胎排空后可能发生人绒毛膜促性腺激素（HCG）持续升高（完全性葡萄胎15％～20％，部分性葡萄胎0.1％～5％），也可能进展为绒癌。恶性GTD也称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）。葡萄胎在亚洲一些地区较常见，发病率高达2/1000妊娠。欧洲和北美发病率通常小于1/1000妊娠。近年来，亚洲国家葡萄胎的发生率似乎在减少，可能与经济和饮食的改善以及出生率下降相关。绒癌的发病率很难估算，因其罕见，并且临床上由于缺乏组织病理学证据，很难将发生于葡萄胎的绒癌与侵蚀性葡萄胎区分开来。据报道绒癌发病率大约占妊娠的1/40000~9/40000，发病率一直在下降。PSTT和ETT比绒癌更罕见。1遗传学和病理学1.1葡萄胎细胞遗传学可以帮助将完全性葡萄胎与部分性葡萄胎和水肿性自然流产区分开来。通常情况下，完全性葡萄胎是二倍体，具有46，XX染色体，其两个X来自父系；而部分性葡萄胎是三倍体，有母系和父系来源。水肿性自然流产通常有46，XX或XY，来自父母双方。印迹基因p57Kip2的免疫组织化学染色可以帮助显示母系基因的存在，而排除完全性葡萄胎。极少数情况下，侵蚀性葡萄胎和转移性葡萄胎可以通过切除子宫或转移灶来诊断。1.2绒癌绒癌是一种恶性肿瘤，无绒毛存在，有异常合体滋养细胞和细胞滋养细胞、坏死和出血。可能会侵及子宫和周围器官，常有远处转移，特别是转移到肺，也可能转移到肝、脾、肾、肠和脑。1.3胎盘部位滋养细胞肿瘤PSTT源于胎盘床侵入子宫肌层的母系单核中间型滋养细胞。大小和外观不一，可能是棕褐色或淡黄色坏死灶，平均长径约5cm。肿瘤细胞有不规则的核膜，核深染，强嗜酸性或双染性细胞质，无绒毛结构。肿瘤细胞对人胎盘催乳素（HPL）有强烈而广泛的反应，对HCG只有局灶性反应。可以从放大胎盘部位反应与良性区分开来，Ki67指数较低。1.4上皮样滋养细胞肿瘤ETT是中间型滋养细胞的绒毛膜型的损伤。通常显示为一个独立、出血、固体和囊性病变。病变可能会在基底部、子宫下段、宫颈甚至阔韧带中找到。组织学上，中间型滋养层细胞的岛屿被广泛坏死包围，合并有玻璃样变基质。肿瘤对HPL、HCG、细胞角蛋白和抑制素-α呈局灶免疫反应。可以通过p63免疫染色阳性与PSTT区分。ETT可以与绒癌或PSTT共存。新出现的数据表明，非典型胎盘部位结节（APSN）可以共存和（或）先于ETT和PSTT，这表明至少APSN不能被视为良性。2临床表现、检查和诊断2.1葡萄胎葡萄胎最常见的表现是在妊娠期阴道异常流血。随着超声的普及，葡萄胎通常在早孕期间得到诊断。因此，妊娠剧吐、子痫、甲状腺功能亢进症、子痫前期、肺动脉滋养细胞栓塞和子宫大小比孕周大这些经典的临床表现，现在已不多见。在早期，超声可能不会出现完全性葡萄胎的典型落雪征。胎儿部分缺失，囊性外观胎盘和变形孕囊可能提示早期葡萄胎。一些葡萄胎妊娠仅在自然流产后清宫的组织学检查得到诊断。2.2妊娠滋养细胞肿瘤葡萄胎后发生的GTN通常通过HCG的监测得到诊断，患者一般无症状。2000年FIGO妇科肿瘤委员会会议根据HCG水平的变化以及组织学和特定的检查，对葡萄胎后发生GTN的定义达成了一致意见。见表1、2。2.3HCG监测监测GTN时，总HCG测定可以检测所有形式的HCG，如β-HCG，核心HCG、羧基末端HCG，缺刻-游离β、β核心、优选的高糖基化应予以应用。排除因嗜异性抗体引起的假阳性，持续性低HCG水平的患者应随访，因为有些病例可能伴随不断上升的HCG水平而发展成GTN。2.4来源于非葡萄胎的妊娠滋养细胞肿瘤只有大约50％的GTN继发于葡萄胎，GTN也可以继发于自然流产、异位妊娠或足月妊娠。可出现腹部、肺或脑等转移部位的出血；出现肺部和脊柱或脑转移的神经症状。血清HCG监测非常重要。3治疗3.1葡萄胎的治疗葡萄胎清宫应由有经验的妇科医生进行，特别是子宫体积大于妊娠16周，理想的情况应在超声引导下进行。在扩宫和清宫后使用缩宫素可以减少大出血的风险。如果没有持续性出血，通常不需要二次清宫。除非有合并症的存在，否则没有子宫切除术的指征。葡萄胎清宫后HCG监测非常重要。最近的数据显示，GTN很少发生在HCG自然恢复到正常的患者，因此现在推荐避孕只需6个月而不是1年。在HCG恢复正常后的监测期间，如果意外妊娠，不需要终止妊娠。现在的数据也表明口服避孕药是安全的。单次葡萄胎后复发的风险较低（0.6％～2％），但连续葡萄胎妊娠后再次发生葡萄胎的机会大大提高。复发葡萄胎妇女存在NLRP7和KHDC3L基因突变。3.2正常妊娠合并葡萄胎葡萄胎很少共存于正常妊娠，通常经超声诊断。虽然自然流产风险高，仍有约40％患者最终活产，而且并不增加GTN的风险。若不存在并发症、基因正常，可以在超声严密监测下，允许继续妊娠。3.3妊娠滋养细胞肿瘤GTN的主要治疗方法是化疗，化疗方案取决于分期和分级。表3为2000年FIGO临床分期和分级；表4为FIGO（WHO）预后评分系统，评分6分及以下方为低危，6分以上为高危。3.3.1低危妊娠滋养细胞肿瘤表5列出了低危GTN患者的化疗方案，用甲氨蝶呤或放线菌素-D（Act-D）单药方案治疗。2012年Cochrane系统评价，在包括513例患者的5个随机对照试验的研究中，显示放线菌素D似乎优于甲氨蝶呤（MTX）（RR0.64，95％CI0.54～0.76）。甲氨蝶呤比放线菌素-D治疗失败更多（RR3.81，95％CI1.64～8.86）。如果对第一个单药治疗反应良好，HCG平台在治疗期间仍高于正常水平，或者由于毒性妨碍了足够剂量或治疗频率，可改为另一种单药化疗。如果对单药化疗反应不佳，HCG水平显著升高，转移灶进展，或对替换的单药化疗抵抗，应联合多药化疗。英国有研究表明，当HCG的水平小于100U/L或300U/L时，改用Act-D单药化疗会有良好的反应；否则需要使用多药联合化疗。HCG水平恢复正常之后，巩固化疗2～3个周期将会减少复发的机会。完全缓解率接近100%。3.3.2高危妊娠滋养细胞肿瘤多药联合化疗方案用于治疗高危GTN。最常用的是EMA-CO（依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素-D、环磷酰胺、长春新碱）（见表6），完全缓解率约为85％，5年总生存率为75％～90％。合并肝和（或）脑转移的患者结局较差。3.3.3极高危妊娠滋养细胞肿瘤和挽救治疗评分≥12分的高危亚组，如合并肝、脑或广泛转移的患者，对一线多药联合化疗反应不良。合并严重疾病患者给予标准化疗可能会引起严重的骨髓抑制导致出血、败血症，甚至多器官衰竭。可通过使用较低剂量和减少频率的方案来避免，如依托泊苷100mg/m2，顺铂20mg/m2第1天和第2天，每周重复，治疗1～3周后才开始常规的化疗方案。合并肝或脑转移或评分非常高的患者，EPEMA或其他更密集的化疗方案（表7）可能会产生更好的反应和结果。这些也可用于复发或晚期患者。高危患者应巩固4个周期化疗。脑转移患者使用EMA-CO方案时，把甲氨蝶呤剂量增加到1g/m2将有助于药物穿过血脑屏障，在使用CO的同时可以鞘内注射甲氨蝶呤12.5mg。一些中心在化疗的同时给予全脑放疗（每天200cGy，总量3000cGy），或使用立体定向放射治疗。3.3.4手术的作用手术在GTN的治疗中也具有重要的作用。子宫出血不能控制时常使用子宫动脉栓塞，也可以考虑子宫切除术。有肝、胃肠道、肾和脾等器官出血可能需要开腹止血。有脑内出血或颅内压增高也需要手术。存在孤立的耐药肿瘤病灶时，切除孤立的颅或肺部结节或子宫可以提高生存率。3.3.5放疗的作用除了治疗脑转移，放疗在GTN的治疗中作用有限，是否比鞘内注射甲氨蝶呤有效尚有争议。3.4PSTT和ETT的治疗PSTT和ETT对化疗的敏感性低于绒癌。子宫切除术是主要的治疗方式。如果希望保留生育功能，病灶局限者可以考虑保守治疗，如刮宫、宫腔镜切除病灶和化疗。保留生育功能不适用于弥漫性病变。EP-EMA是最常用的化疗方案。距离先前妊娠48个月以上再发病者是最显著的不良预后因素。4随访GTN治疗后，应定期监测HCG至少12个月并可靠避孕。虽然某些患者可能需要心理和性心理咨询，但是GTN治愈后对将来的生育、妊娠和后代没有影响。5指南更新与个人看法（1）新版指南比2012版指南更精简，删除了附录部分。（2）妊娠滋养细胞疾病在欧美的发病率远低于亚洲，我国以北京协和医院为代表的众多学者对该类疾病进行了长期、深入、系统的研究，积累了丰富的临床经验，取得了举世瞩目的成果，这些宝贵经验在指导我国的临床实践中起到了重要的作用。向阳教授参加了新版指南本章的编写，使本版指南更具中国特色。（3）尽管我国妊娠滋养细胞疾病的诊治水平已经有了很大的提高，但目前临床上仍存在两大问题，一是诊断过度，二是治疗不规范。遇到异常妊娠处理后HCG下降不理想时，首先想到的是罕见的妊娠滋养细胞疾病，而不是先考虑不全流产、吸宫不全、胎盘残留、异位妊娠等常见病，诊断未明确就采取化疗。诊断之后的治疗不规范，包括预防性化疗的指征、化疗药物方案的选择、停药指征、耐药患者的处理、手术的指征和时机等等。这些问题都需要引起重视，尽快提高临床诊疗水平。