《亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识》解读(龚裕强).

《亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识》解读2015.11重症医学科龚裕强``````亚洲地区MRSA流行现状及共识背景万古霉素治疗MRSA院内肺炎存在局限性斯沃®治疗MRSA感染的独到之处目录``````百分比之和不等于100，因为患者可存在超过1种感染。VincentJLetal.JAMA.2009;302(21):2323-2329.亚洲地区感染发生率%一项全球范围的感染性疾病监测研究，纳入75个国家1265所ICU中共14414例患者，呼吸道感染占63.5%，亚洲地区呼吸道感染比例更高，占65.6%。``````亚洲地区院内肺炎主要病原菌分离情况ChungDR,etal.AmJRespirCritCareMed.2011;1841409–17.为明确亚洲国家和地区HAP和VAP菌株分布、耐药性以及对临床抗菌疗效的影响进行了一项前瞻性监测研究，对亚洲10个国家和地区73所医院2008-2009年的数据进行了分析，研究共纳入了2554例HAP或VAP成年患者，并从其中1897例患者中分离出2445株细菌，对临床特征和耐药性进行分析。结果显示，亚洲国家HAP和VAP主要病原菌为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌。韩国是金葡菌检出率最高的地区，HAP中占30.7%，VAP中占26.6%。``````MRSA占金葡菌感染比例≥50%CaoB,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.MRSA占金黄色葡萄球菌比例%一项由亚洲细菌耐药监测网络（ANSORP）进行的前瞻性研究，收集2008年至2009年亚洲10个国家和地区73所医院的监测数据，结果发现，MRSA占金葡菌感染比例≥50%，最高为香港地区，达到84.8%。``````万古霉素MIC值与MRSA的关系使院内肺炎治疗更为复杂vanHalSJ,etal.ClinInfectDis.2012Mar;54(6)755-71.与MIC＜1.5ug/mL相比，万古霉素MIC≥1.5ug/mL时与MRSA感染病死率显著相关（OR值[95%CI]：1.64[1.14-2.37]；P＜0.01）与MIC=1.5ug/mL相比，万古霉素MIC≥2ug/mL时与金葡菌感染病死率显著相关（OR值[95%CI]：1.72[1.34-2.21]；P＜0.01）该研究收集了1996年1月至2011年8月PubMed、Embase等检索到的关于“MRSA”、“万古霉素”、“MIC”等信息的文献共270篇，最终筛选了25篇做荟萃分析，主要研究终点是30天时全因死亡率，次要研究终点是疗效失败和微生物学失败率。MRSA感染病死率比较金葡菌感染病死率比较``````1.AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.2.MastertonRG,etal.JAntimicrobChemother.2008Jul;62(1):5-34.3.RotsteinC,etal.CanJInfectDisMedMicrobiol.2008Jan;19(1):19-53.4.SongJH;AsianHospitalAcquiredPneumoniaWorkingGroup.AmJInfectControl.2008May;36(4Suppl):S83-92.亟需建立针对MRSA院内肺炎的治疗规范目前国际上使用的院内肺炎指南包括：•美国胸科学会（ATS）和美国感染性疾病学会（IDSA）联合制定的治疗指南1•英国胸科学会制定的治疗指南2•加拿大HAP与VAP治疗指南3•亚洲HAP共识4•细菌耐药模式不同•抗菌药物使用方法不同针对MRSA所致的院内肺炎``````2014年4月，《TheClinicalRespiratoryJournal》杂志发表了亚洲十余知名专家共同合作完成的“亚洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内获得性肺炎诊疗共识”ImpactFactor:2.197NLM缩写：ClinRespirJ出版国家：England出版地：Oxford出版商：BlackwellPublishing研究领域：呼吸道疾病``````专家组基于对亚洲数据的回顾，综合国际上的相关指南及近年来最新的研究证据，提出了针对亚洲MRSA肺炎诊疗的共识，为应对这一重要挑战提供指导CaoB,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.``````《亚洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内获得性肺炎诊疗共识》由首都医科大学附属北京朝阳医院曹彬教授、东南大学附属中大医院邱海波教授、新加坡综合医院ThuanT.Tan教授等亚洲十余知名专家共同合作完成，责任作者为泰国VisanuThamlikitkul教授《亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识》由亚洲十余知名专家共同合作完成国内知名专家曹彬教授、邱海波教授``````亚洲地区MRSA流行现状及共识背景万古霉素治疗MRSA院内肺炎存在局限性斯沃®治疗MRSA感染的独到之处目录``````共识指出，万古霉素治疗MRSA院内肺炎存在局限性MRSA肺炎共识着眼亚洲地区自身情况，就MRSA肺炎的流行、诊断与治疗方案进行详细的阐述，关注万古霉素应用“局限性”CaoB,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.``````万古霉素1giv(持续1h)，其肺组织浓度不能持续维持在4mg/L之上12小时Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.注：本研究中应用的金葡菌敏感性折点为4mg/L，而美国CLSI于2006年降低了万古霉素的MIC折点，金葡菌对万古霉素的敏感性折点目前为≤2mg/L给药后时间(h)血清浓度平均值(mg/L)肺组织浓度平均值(mg/kg)1h40.589.612h20.045.713-4h12.304.176h6.872.4412h6.742.77一项由30例因肺癌等原因行开胸术的患者参加的研究，给予万古霉素1g静脉滴注，持续1小时，观察不同给药时间组织浓度：给药后1-2h，所有患者肺组织中万古霉素浓度在4mg/L之上；3h后，多数患者肺组织中万古霉素浓度低于4mg/L；6h后，1例患者肺组织中未检测到万古霉素；12h后，3例患者肺组织中未检测到万古霉素。``````•MIC增高，使得需要增高万古霉素剂量2•预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是AUC/MIC比值，目标是AUC/MIC≥4001MIC值为达到PK/PD目标，所需要的万古霉素谷浓度≤1ug/ml15-20ug/ml≤0.5ug/ml任何浓度均可达到目标≥2ug/ml即使应用强化治疗，也不能达到目标1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):66-72.2.MohrJF,MurrayBEClinInfectDis.2007;44:1536-1542.MIC=1的情况下更需要高剂量的万古霉素小鼠模型评估万古霉素药代动力学，高剂量万古霉素谷浓度为＞15ug/ml，低剂量万古霉素谷浓度为≤15ug/ml，目标是AUC/MIC≥400。结果提示，随着MIC增高，需要增加万古霉素剂量。达到AUC/MIC400的可能性MIC(µg/mL)万古霉素AUC/MIC≥400才能达标，反之需通过增加剂量提高疗效``````MRSA院内肺炎患者的万古霉素MIC值多偏高患者比例%CaoB,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.近50%患者的万古霉素MIC值＞1mg/L一项韩国回顾性、队列研究，对79例MRSA院内肺炎成年患者进行分析显示，51.4%患者的万古霉素MIC值≤1mg/L，另外近50%患者的万古霉素MIC值＞1mg/L。``````亚洲地区MRSA流行现状及共识背景万古霉素治疗MRSA院内肺炎存在局限性斯沃®治疗MRSA感染的独到之处目录``````年龄≥65岁；肾功能不全或正在使用肾毒性药物；万古霉素MIC值≥1.5mg/L或VISA/hVISA（万古霉素中介金黄色葡萄球菌／异质性金黄色葡萄球菌）病例是万古霉素治疗失败或无法耐受万古霉素治疗的高危因素，此时应选用利奈唑胺作为MRSA肺炎治疗的一线药物。CaoB,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.``````既往MRSA感染/定植史应用广谱抗G-杆菌治疗无效MRSA流行的医疗区域革兰染色见G+球菌聚集专家共识认为由于微生物学诊断需至少48-72小时，故当存在：CaoB,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.等高危因素时，应及时开始经验性抗MRSA治疗。``````良好的药物组织分布浓度是治疗MRSA肺炎的重要保证组织/体液斯沃®给药剂量及给药途径药物浓度(mg/L)血浆/血清组织/体液穿透率(%)肺上皮细胞衬液1600mgq12hPO(6剂)13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO(5剂)18.316.4104骨3600mgq12hIV(2剂)15.88.660肌肉3600mgq12hIV(2剂)15.813.494脑脊液410mg/kg(600mg)IV(4-5剂)10.37.571腹膜透析液5600mgPO(1剂)11.26.9611.HoneybourneD,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-4and[erratum]2003;52;536.2.GeeT,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-6.3.LoveringAC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-7.4.PfizerInc.,dataonfile.5.GendjarSR,etal.ASN/ISNWCN2001,Abstract2205.5.GendjarSR,etal.[abstract].ProceedingsoftheASN/ISNWorldCongressofNephrology.October13-17,2001;SanFrancisco,CA.Abstract2205.斯沃®600mgq12h可获得良好组织分布``````•在12h给药期间，利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中浓度始终高于对金葡菌MIC90一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度。ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.平均浓度(μg/mL)4μg/mL采样时间（小时）``````临床应用抗菌药物治疗的目的是清除病原菌,以获得最大疗效并使不良反应降至最低,此外要减少耐药菌的产生1为了取得理想的临床疗效，治疗呼吸道感染时有必要清除病原菌21.钟诗龙,等.中国抗感染化疗杂志.2003;032.任少华,等.国外医药抗生素分册.2002(23)2:83-85如病原菌未被清除，不仅会造成耐药，还会引起反复感染，因此，在抗菌治疗中应认识到有效清除病原菌的重要性``````斯沃®有效减少细菌菌落计数24h后log10CFU变化值P=0.013P=0.026P=0.023TessierPRetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy;2012;56(5):2342–234.本研究使用小鼠肺炎模型，分组接种三种类型MRSA菌株的细菌悬液，随机接受利奈唑胺（120mg/kgq12h）或万古霉素（25mg/kgq12h）治疗，24小时后取其肺组织计数菌落变化。结果显示，利奈唑胺使小鼠肺组织CA-MRSA菌落数下降了1.2-2.0log之间，而万古霉素组仅使菌落数下降了0.13log，利奈唑胺更有效的抑制了MRSA菌株。``````斯沃®治疗MRSA院内肺炎的