化学治疗(chemotherapy)对病原体(微生物

•化学治疗(chemotherapy)：对病原体(微生物、寄生虫等)及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗的统称化学治疗。•用于化疗的药物称为化疗药抗微生物药物概论分类:抗微生物药(antimicrobialdrugs)抗菌药antibacterialdrugs抗真菌药antifungaldrugs抗病毒药antiviraldrugs抗寄生虫药antiprotozoal抗肿瘤药antineoplasticagents机体药物病原体抗菌作用耐药性机体、药物及病原体相互作用关系抗菌药物发展简史•Pasteur和Joubert最先认识到微生物的产物有可能抗菌•1928年,Fleming发现青霉素•1939年Florey置备成功青霉素,1941年治疗感染,开辟了抗生素化疗的新纪元•1935年,Domagk合成磺胺药•抗生素(antibiotics):由各种微生物(包括细菌真菌放线菌)产生的,能抑制其它微生物的物质天然由微生物合成人工半合成对前者结构改造后•抗菌药(antibacterialdrugs):对细菌具有抑制和杀灭作用的药物包括抗生素和人工合成药.•杀菌药:不仅能抑制微生物生长繁殖,而且能杀灭之青霉素•抑菌药:仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物四环素•抗菌谱：药物的抗菌范围–窄谱异烟肼–广谱四环素氯霉素•最小抑菌浓度(MIC):在特定环境下孵育24小时,可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度用于定量测定体外抗菌活性•抗菌药物后效应(postantibioticeffect,PAE):撤药以后仍然存在的抗菌效应•化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95值越大表明药物疗效毒性比越大临床应用价值可能较高1.抑制细胞壁合成–-LAs类2.增加胞浆膜通透性–氨基糖苷类通过离子吸附–制霉菌素结合真菌胞膜麦角固醇–多粘菌素结合胞浆磷脂抗微生物药物作用机制转肽酶-LAs类3.抑制细菌蛋白合成–氯霉素、林可霉素和大环内酯类作用于50S亚单位–四环素和氨基糖苷类作用于30S亚单位4.影响核酸代谢–喹诺酮类抑制DNA回旋酶–利福平抑制RNA多聚酶5.影响叶酸代谢–磺胺类抑制二氢叶酸合成酶–甲氧苄啶抑二氢叶酸还原酶1.耐药性种类1)固有耐药染色体介导代代相传•G－杆菌对青霉素、铜绿假单胞菌对氨苄西林、链球菌对庆大2)获得性耐药多由质粒介导•耐药基因广泛转移微生物的耐药性Resistanceofmicrobe2.耐药机制1)产生灭活酶•-内酰胺酶、钝化酶2)改变靶位结构3)降低外膜通透性4)加强主动流出系统第一节-内酰胺类抗生素•-lactamantibiotics(-LAs)•指化学结构中含有-内酰胺环的一大类抗生素–青霉素类–头孢菌素类–非典型-内酰胺类•抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、疗效高并且品种多内酰胺环内酰胺酶-内酰胺类抗生素的共性•药动学•吸收后广泛分布于全身组织,关节、胸腔、心包液和胆汁中含量较高,容易达到治疗浓度•在前列腺液、脑和眼组织液中浓度低•在体内不被代谢,以原形迅速由肾小管分泌排出,t1/2较短药理作用和机制•属于快速杀菌药•敏感菌–大多数G＋球菌(链、葡)–G＋杆菌(炭、白、破)–G－球菌(脑、淋)–G－杆菌(伤寒,副伤寒,百,肠,痢)–螺旋体(梅,幽)，放线菌青霉素类天然青霉素半合成青霉素•基本结构均含有母核6-APA和羰基侧链•母核是抗菌活性之必需•侧链是各药侧重之特性所在penicillins天然青霉素青霉素(benzylpenicillin)•是青霉素G的简称•青霉菌培养液中提取的有机酸•现主要用其钠盐•其晶粉在室温中稳定,几年后仍有抗菌活性•易溶于水,但之后极不稳定•室温中放置24h即大部分降解•降解产物半抗原性增强•应现用现配•其剂量用国际单位U表示•理论效价:钠盐1670U≈1mg药理作用及机制•抗菌能力很强,低浓度抑菌,高浓度杀菌,对宿主无明显毒性•敏感菌:–G＋/－球菌–G＋杆菌–螺旋体–放线菌•不敏感菌:–G－杆菌•对真菌、原虫、立克次体、病毒等无效•G＋球菌–溶血性链球菌–不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌(医院内对其耐药金葡菌已达70-80%)–肺炎链球菌–厌氧阳性球菌•G＋杆菌–白喉棒状–炭疽芽孢–厌氧破伤风–产气荚膜–肉毒–放线菌•G－球菌–脑膜炎球菌对其高度敏感–淋球菌耐药已相当普遍•螺旋体–梅毒–钩端鼠咬热作用机制1.干扰细菌细胞壁的合成抑制PBPs阻碍细胞壁粘肽合成细胞壁缺损菌体膨胀破裂•青霉素结合蛋白(PBPs)–又称为胞壁粘肽合成酶(转肽酶)–控制细胞壁合成的关键步骤•细菌细胞壁维持和保护细菌正常形态和功能•胞内高渗,胞壁缺损使水分进入,菌体膨胀破裂2.活化细菌自溶酶系统•-内酰胺类使细菌裂解最终有赖于细胞壁自溶酶的活性另外:•哺乳动物的细胞无细胞壁,所以该类药物对人和动物毒性很小•-LAs对已合成的细胞壁无影响,因此对繁殖期细菌的作用较强•G＋菌细胞壁的粘肽含量高(50%以上)•菌体内渗透压高•青霉素对其杀灭作用强大•G－杆菌细胞壁粘肽含量少,内渗透压低,胞壁有外膜,青霉素不易透过,青霉素对其作用很弱临床应用•对敏感菌所致感染均为首选1.链球菌感染•A组所致咽炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、肺炎、产褥热及败血症•B组溶链、肺炎链球菌、草链粪链所致呼吸道感染、心内膜炎、败血症3.螺旋体所致感染钩端螺旋体、梅毒(大剂量)、回归热等4.G＋杆菌所致感染破伤风、白喉、炭疽病,应与相应的抗毒素合用2.脑膜炎双球菌等所致脑膜炎药动学•易被胃酸及消化酶破坏,不宜口服•通常im,吸收迅速且完全,tmax约0.5h,重症亦可ivgtt•Im60万U,峰浓度6-8mg/L,给药后6h血浓度即测不到•T1/2约0.5-1h•广泛分布于全身各部位,肝、胆、肾、肠、精液、关节液及淋巴液中均大量分布•脑脊液中含量低,但脑膜炎时药物容易进入•主要分布于细胞外液,胞内较少•几乎全部以原型迅速经尿排泄,90%经肾小管分泌排出•为延长青霉素作用时间,可采用难溶制剂普鲁卡因青霉素和苄星青霉素混悬剂或油剂•普鲁卡因青霉素40万U,维持24h•苄星青霉素120万U,维持15天•血药浓度低,不用于急性和重症感染•轻症病人或预防感染不良反应毒性很低,最常见的不良反应是过敏反应1.过敏反应–发生率约1-10%–各类可能,药疹、皮炎、血清病、溶血性贫血多不严重,停药消失–过敏性休克•过敏性休克最严重*喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、循环衰竭、血压下降、惊厥昏迷等休克症状,来势异常凶猛,若不及时抢救可迅速死亡一问二试三观察初次使用,或用药间隔3天以上必须作皮肤过敏实验避免饥饿时用药避免滥用和局部用药现用现配肾上腺素解救防治措施：2.赫氏反应–治疗梅毒、钩体或炭疽时,可有全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状–可能是大量螺旋体被杀死后释放的毒素所引起3.其它–Im青霉素钾盐可产生局部疼痛、红肿或硬结–大剂量钾盐或钠盐iv可引起明显的水、电解质功能紊乱,尤其是在肾功能下降病人可致高血钾或高血钠耐药性•对-LAs的耐药性已非常普遍•机制1.生成内酰胺酶(几乎所有细菌只要接触-LAs都可产生)–打开内酰胺环,抗生素失活–克拉维酸等内酰胺酶抑制剂成功地用于临床,部分改善耐药2.产生与-LAs结合的内酰胺酶,药物停留在细胞膜外,不易进入胞内达到靶位3.PBPs对药物亲和力降低–结构改变或产生新类型的PBPs4.细菌细胞膜对药物通透性减少5.细菌的药物泵出机制增强6.细菌自溶酶作用下降•优点:–杀菌作用强、毒性低、价廉•缺点:–不耐酸–不耐酶–抗菌谱窄对G－杆菌无效–易致过敏反应半合成青霉素1.耐酸青霉素青霉素Ⅴ–耐酸,口服吸收好–抗菌谱与青霉素相同–抗菌活性较青霉素弱–不耐酶–不宜用于严重感染2.耐酶青霉素苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)–耐酶耐酸–抗菌作用不如青霉素G–用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染–可口服及注射给药–有效血液浓度维持时间较长3.广谱青霉素•耐酸不耐酶•对G＋/－菌都有杀菌作用1)氨基青霉素•氨苄西林(ampicillin)•阿莫西林(amoxicillin)•对G+杆菌作用≤青霉素庆大霉素＞对G—杆菌作用＞青霉素对铜绿假单胞菌无效2)羧基青霉素•羧苄西林（carbenicillin)和替卡西林（ticarcillin)•抗菌谱≈氨苄西林对G－杆菌作用强•对铜绿假单胞菌和变形杆菌有效•对敏感的G＋菌作用不及青霉素•临床主要用于铜绿假单胞菌和变形杆菌所致感染3)酰脲类青霉素•哌拉西林（piperacillin)和美洛西林•抗菌谱最广、作用最强、对铜绿假单胞菌作用强大,公认最有价值•对敏感菌作用均相当或强于相应的青霉素G或氨苄西林•强大作用原因：–与铜绿假单胞菌生存所必须的PBPs形成多位点结合–对细菌细胞膜穿透力强大•临床–治疗G－菌引起的严重感染–耐青霉素和氨苄西林尿道感染4.抗G－杆菌青霉素•美西林（mecillinam)和替莫西林•窄谱抗G－杆菌•为抑菌药•靶位蛋白为PBP-2对铜绿假单胞菌无效头孢菌素类抗生素•Cephalosporins•支顶头孢子菌培养液中提取的•头孢菌素C水解得到母核•7-氨基头孢烷酸(7-ACA)•接上不同侧链所得的半合成抗生素•抗菌机制与青霉素相似•活性基团亦为-内酰胺环•抑制细菌胞壁粘肽合成•主要与PBP-1和PBP-3结合•自上世纪60年代以来,研制开发新的头孢菌素类药物一直是抗菌药物研究热点•特点广谱、杀菌、耐酸、耐酶体内过程好过敏反应少药动学•吸收后能透入各组织中,且易透过胎盘•在滑囊液、心包积液中可达较高浓度•第三代可至前列腺、房水和胆汁并可过血脑屏障•根据抗菌谱、抗菌强度、对-内酰胺环的稳定性及对肾脏毒性可分为四代一代二代三代头孢拉定头孢唑啉(cefazolin)头孢拉定(cefradine)注射口服头孢氨苄（cefalexin)(cefradine)头孢呋辛(cefuroxime)头孢他定(ceftazidime)头孢曲松(ceftriaxone)头孢克洛(cefaclor)药理作用及临床应用•第一代cefalexincefradine–对G＋菌作用强于第二、三代–对金葡菌产生的-内酰胺酶的稳定性优于第二、三代–对G－菌作用不及第二代更不及第三代–对G－杆菌产生的-内酰胺酶敏感–对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌及厌氧菌无效–某些品种对肾脏有一定毒性–临床主用于耐青霉素金葡菌感染及敏感菌所致呼吸、尿路、皮肤及软组织感染•第二代cefuroximecefaclor–抗G－杆菌及对其产-内酰胺酶稳定性均比第一代强–对G＋菌作用弱于第一代,强于第三代–对铜绿假单胞菌无效–对厌氧菌有作用–肾毒性比第一代低•临床应用*一般G－菌感染的首选药*治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症及尿路感染等•第三代ceftazidimeceftriaxone–对G－杆菌明显强于一、二代–对G－杆菌所产-内酰胺酶高度稳定–对G＋菌作用弱于第一、二代–对铜绿假单胞菌和厌氧菌有作用组织穿透力强,体内分布广基本无肾毒性•临床应用–重症耐药,特别是威胁生命的G－杆菌感染–严重混合感染–多种部位的重症感染–在一般性感染作为后防线,不作首选不良反应•毒性较低,常见的多为过敏反应•皮疹、荨麻疹•过敏性休克罕见•与青霉素有交叉过敏现象•第一代大剂量可损害近曲小管三代头孢菌素和青霉素的作用药抗菌力耐酶铜绿菌厌氧菌肾毒G＋G－G＋G－Ⅰ＋＋＋＋＋＋－－－＋＋Ⅱ＋＋＋＋＋＋＋－＋＋Ⅲ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－penici-llin＋＋＋＋－－－－－其它-内酰胺类1.头霉素类•头孢西丁–抗菌谱及抗菌活性与第二代头孢菌素相同–抗厌氧菌作用强–用于盆腔、腹腔、妇科需氧及厌氧菌的混合感染2.氧头孢烯类•拉氧头孢–与第三代头孢菌素相似的抗菌谱广和抗菌作用强的特点–对-内酰胺酶高度稳定–脑脊液及痰液中浓度高–维持时间长–治疗尿路、妇科、胆道感染及脑膜炎和