《慢性乙型肝炎防治指南》

《慢性乙型肝炎防治指南》治疗（正文）2005年12月11日18:17【字号大中小】【留言】【论坛】【打印】【关闭】九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证[39-42]一般适应证包括：(1)HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应2×ULN；(3)如ALT2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(III)。应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，对此种患者可参考AST水平。十一、抗病毒治疗应答[39-42]治疗应答包含多项内容，有多种分类方法。(一)单项应答1．病毒学应答(virologicalresponse)指血清HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，或较基线下降≥2log10。2．血清学应答(serologicalresponse)指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3．生化学应答(biochemicalresponse)指血清ALT和AST恢复正常。4．组织学应答(histologicalresponse)指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。(二)时间顺序应答1.初始或早期应答(initialorearlyresponse)治疗12周时的应答。2．治疗结束时应答(end-of-treatmentresponse)治疗结束时应答。3．持久应答(sustainedresponse)治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。4．维持应答(maintainedresponse)在抗病毒治疗期间表现为HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，或ALT正常。5．反弹(breakthrough)达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。6．复发(relapse)达到了治疗结束时应答，但停药后HBVDNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。（三）联合应答(combinedresponse)1．完全应答(completeresponse,CR)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)。2．部分应答(partialresponse,PR)介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA105拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。3．无应答(non-response,NR)未达到以上应答者。十二、干扰素治疗荟萃分析表明，HBeAg阳性患者经普通干扰素α(普通IFNα)治疗4~6个月后，治疗组和未治疗组HBVDNA转阴率(杂交法)分别为37%和17%，HBeAg转阴率分别为33%和12%，HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39](Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%，但持久应答率仅为10%~47%(平均24%)[40,41](Ⅰ)。有人报道，普通IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效[42-44]（Ⅱ）。普通IFNα(5MU皮下注射，每日1次)治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为1%[45](Ⅱ)。国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素α-2a(PegIFNα-2a)(40KD)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(87%为亚洲人)48周并停药随访24周，HBeAg血清学转换率为32%[46,47]；BeAg阴性患者(60%为亚洲人)治疗48周后随访24周，HBVDNA2×104拷贝/ml的患者为43%[48]，随访48周时为42%。亚太地区一项II期临床研究显示，每周1次PegIFNα-2a(40KD)治疗24周，随访24周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFNα(32%:25%，P0.05)[49]。单用PegIFNα-2b(12KD)或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周，停药后随访26周，两组HBeAg血清学转换率均为29%[6]。PegIFNα-2a(40KD)在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。对普通IFNα治疗后复发的患者，再用普通IFNα治疗仍可获得疗效[42,50](Ⅱ)，亦可换用其他普通干扰素α亚型、PegIFNα-2a或核苷(酸)类似物治疗(III)。(一)干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前高ALT水平；(2)HBVDNA2×108拷贝／ml；(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝脏纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBVDNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素[51-54]（II）。治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。(二)干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1)生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2)血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或水平；(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。治疗过程中应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗；(5)应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。(三)干扰素的不良反应及其处理[53]干扰素的主要不良反应包括：1．流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状(III)。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。2．一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L，血小板50×109/L，应降低IFNα剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L，血小板30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。3．精神异常可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应(III)，但对症状严重者，应及时停用IFNα。4．干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。5．其他少见的不良反应包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。(四)干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数1.0×109/L和治疗前血小板计数50×109/L。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素51μmol/L特别是以间接胆红素为主者。十三、核苷（酸）类似物治疗(一)拉米夫定(lamivudine)国内外随机对照临床试验表明，每日口服100mg可明显抑制HBVDNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28％和35％[55]；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1,2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64,65]。对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[55,66,67],从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBVDNA和ALT水平升高69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。(二)阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制[70],应用1、2、3年时的HBVDNA转阴率(1000拷贝/ml)分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%[71]；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11%[72-74]。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75,76]。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg剂量对肾功能影响较小[77]，每日10mg，治疗48~96周，约有2%~3%患者血清肌酐较基线值上升0.5mg/dl(44.2μmol/L)。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型